РОФЕРОН^®- A

Регистрационный номер
П N 013073/01
П N 014755/01

Международное непатентованное название
Интерферон альфа-2а

Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения

Состав
Один шприц-тюбик (0.5 мл) с раствором для подкожного введения содержит:
интерферон альфа-2а 3 млн МЕ, 4.5 млн МЕ, 6 млн МЕ, 9 млн МЕ
вспомогательные вещества: натрия хлорид, аммония ацетат, бензиловый спирт, полисорбат 80, уксусная кислота ледяная или натрия гидроксид, вода для инъекций.

Один картридж (0.6 мл) с раствором для подкожного введения содержит:
интерферон альфа-2а 18 млн МЕ
вспомогательные вещества : аммония ацетат, натрия хлорид, спирт бензиловый, полисорбат 80, кислота уксусная ледяная или натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание
Прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа
МИБП (медицинские иммунобиологические препараты) - противовирусное и противоопухолевое средство

Код АТХ [L03AB04]

Фармакологическое (иммунологическое) действие
Интерферон альфа-2а - высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 19000 дальтон. Его получают по технологии c рекомбинантной ДНК с использованием генно-инженерного штамма E.coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека.
Роферон-А оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток. . Роферон-А обладает антипролиферативным действием на ряд опухолей человека in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей с мутацией nude.

Клиническая эффективность
В опухолевых клетках человека, обработанных Рофероном-А (в клетках НТ29), достоверно уменьшается синтез ДНК, РНК и белка. Ограниченное число клеточных линий опухолей человека, выращенных in vivo у бестимусных мышей с иммунной недостаточностью, были протестированы на чувствительность к воздействию Роферона-А. In vivo антипролиферативная активность Роферона-А изучалась на таких опухолях, как мукоидная карцинома молочной железы и аденокарцинома слепой и поперечноободочной кишки), а также предстательной железы. Степень антипролиферативной активности варьирует.
Роферон-А приводит к клинически значимой регрессии опухоли или стабилизации заболевания у пациентов с волосатоклеточным лейкозом и у больных СПИД с саркомой Капоши. Роферон-А также эффективен для лечения пациентов с миеломной болезнью. Роферон-А обладает активностью у пациентов с прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, которые нечувствительны или не подходят для традиционной терапии.
Роферон-А эффективен для лечения больных с Ph-положительным хроническим миелолейкозом. Роферон-А приводит к гематологической ремиссии у 60% больных в хронической стадии ХМЛ, независимо от предшествующей терапии. Полная гематологическая ремиссия еще сохраняется через 18 месяцев после начала лечения у двух третей исследованных больных. В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа-2а может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 месяцев. Роферон-А в комбинации с прерывистыми курсами химиотерапии увеличивает общую выживаемость и тормозит прогрессирование заболевания по сравнению с одной химиотерапией.
Роферон-А эффективен для лечения тромбоцитоза при хроническом миелолейкозе и других миелопролиферативных заболеваниях. Роферон-А за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом.
У больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности при назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) Роферон-А удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
У больных с распространенной почечноклеточной карциномой Роферон-А в комбинации с винбластином более эффективен по отношению к выживаемости по сравнению с одной химиотерапией. У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение Рофероном-А приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации. Также Роферон-А увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли > 1.5 мм). Роферон-А эффективен для лечения пациентов с подтвержденным компенсированным (без признаков печеночной декомпенсации) гепатитом В и С.
Роферон-А эффективен для лечения пациентов с остроконечными кондиломами.

Фармакокинетика

Всасывание
После подкожного введения биодоступность превышает 80%. После подкожного введения дозы 36 млн МЕ максимальные концентрации в сыворотке (от 1250 до 2320 пг/мл (в среднем, 1730 пг/мл)) достигались, в среднем, через 7.3 часа.

Распределение
У человека фармакокинетика Роферона-А в дозах от 3 млн до 198 млн МЕ носит линейный характер. После внутривенной инфузии 36 млн МЕ здоровым добровольцам объем распределения в равновесном состоянии колебался от 0.22 до 0.75 л/кг (в среднем, 0.40 л/кг). Как у здоровых добровольцев, так и у больных с диссеминированным раком наблюдаются большие индивидуальные колебания концентрации интерферона α-2а в сыворотке.

Метаболизм и выведение
Основным путем выведения α-интерферона является почечный катаболизм.
Печеночный метаболизм и выведение с желчью представляют собой менее значимые пути элиминации. У здоровых лиц период полувыведения интерферона альфа-2а после внутривенной инфузии 36 млн МЕ составляет 3.7-8.5 часов (в среднем, 5.1 часа), а общий клиренс - 2.14-3.62 мл/мин/кг (в среднем, 2.79 мл/мин/кг).

Показания

Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения:
- волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, кожная Т-клеточная лимфома, Ph-положительный хронический миелолейкоз, тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях, неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности (в виде адъювантной терапии к химиотерапии (с/без лучевой терапии)).

Солидные опухоли:
- саркома Капоши у больных СПИД без анамнестических указаний на оппортунистические инфекции, распространенная почечноклеточная карцинома, метастатическая злокачественная меланома, меланома после хирургической резекции (толщина опухоли > 1.5 мм) при отсутствии поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов.

Вирусные заболевания:
- хронический активный гепатит B у взрослых, имеющих маркеры вирусной репликации, то есть положительных по HBV-ДНК, ДНК-полимеразе или HBeAg и повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ);
- хронический активный гепатит С у взрослых, имеющих антитела к вирусу гепатита С или HCV РНК в сыворотке и повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью); при лечении хронического гепатита С оптимальной является комбинация Роферона-А и рибавирина; Роферон-А в комбинации с рибавирином показан как ранее не получавшим терапию пациентам, так и тем, кто ранее отвечал на терапию интерфероном и затем имевшим рецидив заболевания после отмены терапии;
- остроконечные кондиломы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рекомбинантному интерферону -2а или любому компоненту препарата.
Имеющиеся или перенесенные тяжелые заболевания сердца.
Тяжелые нарушения функции почек, печени, миелоидного ростка кроветворения.
Судорожные расстройства и/или другие нарушения функции ЦНС.
Хронический гепатит с выраженной декомпенсацией или с циррозом печени.
Хронический гепатит у больных, получающих или недавно получивших иммунодепрессанты, за исключением кратковременного лечения стероидами.
Хронический миелолейкоз, если больной имеет HLA-идентичного родственника и ему предстоит или возможна аллогенная трансплантация костного мозга в ближайшем будущем.
Детский возраст до 3-х лет (в качестве консерванта содержит бензиловый спирт).
Беременность при проведении комбинированной терапии с рибавирином (см. также инструкцию по медицинскому применению для рибавирина).

Беременность и период кормления грудью
Мужчины и женщины, получающие Роферон-А, должны пользоваться надежными методами контрацепции. При беременности препарат следует назначать только в том случае, если польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя опыты на животных не свидетельствуют о тератогенности препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Когда макакам-резусам на ранних и средних сроках беременности вводили дозы, значительно превосходящие рекомендуемые для клиники, у них отмечалось возрастание числа выкидышей.
Неизвестно, выделяется ли Роферон-А с грудным молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери.
Бензиловый спирт, содержащийся в качестве наполнителя, может проникать через плаценту. При назначении раствора Роферона-А непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о токсическом действии на недоношенных детей.
Беременные женщины не должны использовать Роферон-А в комбинации с рибавирином. Женщины детородного возраста и мужчины-партнеры женщин детородного возраста, получающие Роферон-А в комбинации с рибавирином, должны пользоваться надежными методами контрацепции (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Способ применения и дозы
Роферон-А вводят подкожно (п/к).

Волосатоклеточный лейкоз
Начальная доза: 3 млн МЕ п/к, ежедневно, в течение 16-24 недель. При непереносимости суточную дозу уменьшают до 1.5 млн МЕ и/или снижают кратность введения до трех раз в неделю.
Поддерживающая доза: 3 млн МЕ п/к три раза в неделю. При непереносимости дозу уменьшают до 1.5 млн МЕ три раза в неделю.
Продолжительность лечения : при отсутствии положительного эффекта через 6 мес терапию прекращают, а при наличии эффекта - терапию продолжают. Максимальная продолжительность лечения составила 20 мес.

Миеломная болезнь
Начальная доза: 3 млн МЕ п/к три раза в неделю.
Поддерживающая доза: в зависимости от индивидуальной переносимости, дозу можно еженедельно увеличивать до достижения максимальной переносимой дозы (9-18 млн МЕ) три раза в неделю.
Продолжительность лечения: лечение по этой схеме продолжают в течение длительного времени при отсутствии прогрессирования заболевания и выраженной непереносимости препарата.

Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ) (с 18 лет)
Роферон-А может оказывать эффект у больных прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, в том числе рефрактерных к традиционной терапии или не подходящих для ее проведения.
Начальная доза: 3 млн МЕ/сут п/к, постепенно увеличивая суточную дозу до 18 млн МЕ/сут в течение 12 недель по схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн МЕ в сутки, 7-84 день - 18 млн МЕ в сутки.
Поддерживающая доза: максимально переносимая доза (но не превышающая 18 млн МЕ), 3 раза в неделю п/к.
Продолжительность лечения: продолжительность лечения до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 8 недель, предпочтительнее - 12 недель; при наличии положительного эффекта лечение продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения составила 40 мес. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 мес, чтобы максимально увеличить вероятность достижения полной ремиссии и повысить вероятность длительной ремиссии.
Частичная ремиссия наблюдается обычно в пределах 3 мес лечения, а полная - в пределах 6 мес, хотя иногда для достижения наилучшего эффекта требуется 12 мес терапии.

Хронический миелолейкоз
С 18 лет и старше:
Начальная доза: 3 млн МЕ/сут с постепенным увеличением дозы на протяжении 8-12 недель по схеме: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 6 млн МЕ/сут, 7-84 день - 9 млн МЕ/сут.
Продолжительность лечения: не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель; при наличии эффекта - терапию продолжают до достижения полной гематологической ремиссии, но не более 18 мес. При отсутствии динамики гематологических показателей терапию прекращают. При полной гематологической ремиссии лечение продолжают в дозе 9 млн МЕ/сут (оптимальная доза), ежедневно, или 9 млн МЕ 3 раза в неделю (минимальная доза), до достижения цитогенетической ремиссии в максимально короткий срок. Есть наблюдения цитогенетических ремиссий длительностью 2 года после начала лечения.
Эффективность, безопасность и оптимальные дозы Роферона-А для детей с ХМЛ не установлены.
В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа-2а может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 мес.
Роферон-А за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом.

Тромбоцитоз, связанный с миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза)
1-3 день - 3 млн МЕ/сут, ежедневно; 4-30 день - 6 млн МЕ/сут, ежедневно.
Поддерживающая доза: 1-3 млн МЕ/сут, 2-3 раза в неделю. Каждому больному следует индивидуально подбирать максимально переносимую дозу.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности
В качестве поддерживающей терапии после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без нее): 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение не менее 12 мес. Лечение нужно начинать как можно раньше при улучшении состояния больного, обычно через 4-6 недель после химио- и лучевой терапии. В комбинации с традиционными схемами химиотерапии (например, с комбинацией циклофосфамида, преднизолона, винкристина и доксорубицина) - 6 млн МЕ/м² с 22 по 26 день каждого 28-дневного цикла. В этом случае лечение Рофероном-А можно начинать одновременно с химиотерапией.
У больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности при назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) Роферон-А удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Саркома Капоши у больных СПИД
Вероятность того, что больные с саркомой Капоши и СПИД положительно отреагируют на терапию, выше в том случае, если в анамнезе у них нет оппортунистических инфекций, симптомов группы В (потеря веса более 10%, температура выше 38°С при отсутствии известного очага инфекции, ночная потливость), а исходное число Т4-лимфоцитов превышает 200 клеток в 1 мкл.
Начальная доза (с 18 лет и старше): 3 млн МЕ/сут, ежедневно, с постепенным повышением дозы в течение 10-12 недель до 18 млн МЕ/сут, ежедневно, по возможности - до 36 млн МЕ/сут, ежедневно, по схеме:
1-3 день - 3 млн МЕ/сут, ежедневно,
4-6 день - 9 млн МЕ/сут, ежедневно,
7-9 день - 18 млн МЕ/сут, ежедневно,
в случае переносимости: 10-84 день - до 36 млн МЕ/сут, ежедневно.
Поддерживающая доза: максимально переносимая доза, но не превышающая 36 млн МЕ, 3 раза в неделю.
Продолжительность лечения: с целью определения реакции на лечение следует документировать и оценивать динамику изменения опухоли. Продолжительность лечения до оценки реакции на терапию должна составлять не менее 10 недель, предпочтительно - 12 недель. При наличии положительного эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Обычно эффект начинает проявляться через 3 мес лечения. Максимальная продолжительность лечения составила 20 мес. При наличии эффекта лечение нужно продолжать по крайней мере до исчезновения опухоли.
Примечание: после прекращения терапии Рофероном-А саркома Капоши часто рецидивирует.

Распространенная почечноклеточная карцинома
У больных с рецидивом опухоли или метастазами наилучший терапевтический эффект наблюдался при назначении больших доз Роферона-А (36 млн МЕ в сутки) в качестве монотерапии или умеренных доз Роферона-А (18 млн МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином, по сравнению с монотерапией умеренными дозами Роферона-А 3 раза в неделю. Продолжительность ответа и выживаемость при монотерапии Рофероном-А и комбинированной терапии Рофероном-А с винбластином схожи. У больных, получавших небольшие дозы Роферона-А (2 млн МЕ/м² сутки), эффект от лечения отсутствовал. Сочетание Роферона-А с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией.

а) Монотерапия Рофероном-А
Начальная доза: 3 млн МЕ/сут с постепенным повышением дозы в течение 8-12 недель до 18 млн МЕ/сут, а по возможности - до 36 млн МЕ/сут по следующей схеме:
1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-9 день - 18 млн МЕ/сут, при переносимости увеличивая дозу на 10-84 день до 36 млн МЕ/сут.
Поддерживащая доза: в максимально переносимой дозе, но не превышая 36 млн МЕ 3 раза в неделю.
Продолжительность лечения : не менее 8 недель, предпочтительно - не менее 12 недель. При наличии эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения составила 16 мес.

б) Роферон-А + винбластин
В первую неделю Роферон-А назначают в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю - 9 млн МЕ 3 раза в неделю, затем - 18 млн МЕ 3 раза в неделю (в случае непереносимости дозу можно уменьшить до 9 млн МЕ 3 раза в неделю). В течение этого периода винбластин вводят в/в согласно инструкции по применению препарата в дозе 0.1 мг/кг 1 раз в 3 недели.
Продолжительность лечения: не менее 3 мес, максимум - до 12 мес или до начала прогрессирования заболевания. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 мес после ее наступления.

Метастатическая меланома
18 млн МЕ 3 раза в неделю или в максимально переносимой дозе в течение 12 недель. Продолжительность лечения до оценки эффективности терапии - предпочтительно - не менее 12 недель. При наличии эффекта терапию продолжают, при его отсутствии - прекращают. Максимальная продолжительность лечения составила 24 мес.У больных с распространенной злокачественной меланомой лечение Рофероном-А приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации.

Меланома после хирургической резекции
Адъювантная терапия малыми дозами Роферона-А увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли > мм). Лечение должно быть начато не позднее чем через 6 недель после операции. Доза: 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения - 18 мес.

Хронический активный вирусный гепатит В
Обычно назначают 4.5-9 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. Если через 3-4 мес улучшения не наблюдается, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.
Дети с 3-х лет и старше. Роферон-А в дозе 7.5 млн МЕ/м² безопасен и эффективен.

Хронический вирусный гепатит С
Эффективность интерферона альфа-2а повышается, если его назначают в комбинации с рибавирином. Роферон-А может быть назначен в качестве монотерапии при непереносимости и/или противопоказаниях к рибавирину.

а) Комбинированная терапия Рофероном-А и рибавирином
Комбинированная терапия Рофероном-А и рибавирином ранее нелеченных больных хроническим гепатитом С: 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение не менее 6 мес. Режим дозирования рибавирина: см. выше и в инструкции по медицинскому применению рибавирина.
Комбинированная терапия Рофероном-А и рибавирином при рецидиве у взрослых больных, у которых предшествующая монотерапия интерфероном-альфа дала временный эффект. Режим дозирования: по 4.5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Стандартная продолжительность терапии пациентов с хроническим гепатитом С зависит от исходных характеристик пациента (например, генотипа вируса) и составляет 6-12 мес.
Режим дозирования рибавирина: см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

б) Монотерапия Рофероном-А
Роферон-А может быть назначен в качестве монотерапии при непереносимости и/или противопоказаниях к рибавирину. 3-6 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6-12 мес.
Если через 3 мес лечения уровень АлАТ не нормализовался, терапию следует прекратить.
При переносимости и при частичном или полном ответе на терапию Рофероном-А, но при рецидиве заболевания после его отмены, возможен эффект от повторной терапии Рофероном-А в той же или более высокой дозе.

Остроконечные кондиломы
1-3 млн МЕ три раза в неделю п/к в течение 1-2 мес.

Побочное действие
Нижеприведенные данные о побочных действиях препарата основаны на опыте лечения больных с различными злокачественными заболеваниями, часто рефрактерными к предыдущему лечению и находившимися на поздних стадиях, а также больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С.
О6щие симптомы. Часто - гриппоподобный синдром (вялость, повышение температуры, озноб, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах и потливость), потеря веса. Данные острые побочные действия обычно ослабевают или устраняются при одновременном назначении парацетамола, а их выраженность в ходе лечения или при изменении дозы Роферона-А имеет тенденцию к уменьшению, хотя при продолжении терапии могут возникнуть сонливость, слабость и вялость.
Желудочно-кишечный тракт. Часто - примерно у двух третей онкологических больных - анорексия, у половины - тошнота. Довольно часто - рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, диарея, а также слабые или умеренные боли в животе. Редко - запоры, метеоризм, усиление перистальтики и изжога, обострение язвенной болезни, желудочно-кишечные кровотечения, не угрожающие жизни, тяжелое нарушение функции печени, панкреатит.
Изменения функции печени . Иногда - повышение уровня АлАТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ и билирубина, которые, как правило, не требуют коррекции дозы. Редко - изменение активности трансаминаз при гепатите В; очень редко - тяжелое нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Центральная нервная система. Иногда - системное и несистемное головокружение, ухудшение психического состояния, забывчивость, депрессия, сонливость, спутанность сознания, нарушения поведения (тревога, нервозность) и нарушения сна. Редко - сильная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция , а также суицидальные мысли, попытки суицида и суицид (суицидальное поведение). При первых признаках суицидального поведения препарат нужно отменить.
Орган зрения . Иногда - нарушение зрения. Редко - ишемическая ретинопатия. Очень редко - ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку и ватные экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной вены и артерии сетчатки, задняя ишемическая нейропатия.
Периферическая нервная система. Иногда - парестезии, онемение конечностей, нейропатия, зуд и тремор.
Сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Довольно часто - примерно у одной пятой онкологических больных - транзиторная артериальная гипо- и гипертензия, отеки, цианоз, аритмии, сердцебиение и боли в грудной клетке. Редко - кашель и небольшая одышка, отек легких, пневмония, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца и остановка дыхания, инфаркт миокарда. У больных гепатитом В сердечно-сосудистые нарушения наблюдаются очень редко.
Кожа, ее придатки и слизистые оболочки. Довольно часто - у пятой части больных - легкое или умеренное выпадение волос, обратимое после прекращения лечения. Усиленное выпадение волос может продолжаться в течение нескольких недель. Редко - обострение герпетических высыпаний на губах, сыпь, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, выделения из носа и носовые кровотечения, обострение или манифестация псориаза.
Почки и мочевыводящие пути. Редко - ухудшение функции почек, острая почечная недостаточность (главным образом, у онкологических больных с такими факторами риска, как заболевания почек и/или одновременное лечение нефротоксическими препаратами), электролитные нарушения, особенно при анорексии или обезвоживании организма, протеинурия, увеличение содержания клеточных элементов в осадке мочи, повышение уровня мочевины, а также креатинина и мочевой кислоты сыворотки крови.
Система кроветворения. Довольно часто - транзиторная лейкопения (редко требующая уменьшения дозы), у больных в состоянии миелосупрессии - тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина. Иногда - тромбоцитопения у больных без миелосупрессии. Редко - уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита. Возвращение тяжелых гематологических нарушений к исходному уровню обычно наблюдалось через 7-10 дней после прекращения лечения Рофероном-А. Очень редко идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
Прочие. Редко - гипергликемия, сахарный диабет, реакции в месте инъекции, включая очень редко - некроз, аутоиммунная патология (васкулит, артрит, гемолитическая анемия, нарушение функции щитовидной железы, волчаночноподобный синдром). Очень редко - бессимптомная гипокальциемия, саркоидоз, гипертриглицеридмия/ гиперлипидемия.
В редких случаях терапия препаратами альфа-интерферона, включая Роферон-А, в комбинации с Копегусом ассоциируется с панцитопенией; очень редко - с апластической анемией.
Антитела к интерферону. У некоторых больных после введения препаратов, содержащих гомологичный белок, могут образовываться нейтрализующие активный белок антитела. Поэтому вероятно, что у определенной части больных будут обнаруживаться антитела ко всем интерферонам, как природным, так и рекомбинантным. При некоторых заболеваниях (рак, системная красная волчанка, опоясывающий лишай) антитела к лейкоцитарному интерферону человека могут спонтанно возникать у больных, ранее никогда не получавших интерфероны. Указаний на то, что при каком-либо из клинических показаний наличие таких антител может отрицательно повлиять на реакцию больного на Роферон-А, не имеется.
При проведении комбинированной терапии с рибавирином - см. также побочные действия рибавирина.

Передозировка
Сообщений о передозировке нет, однако повторное введение больших доз интерферона может сопровождаться глубокой летаргией, вялостью, прострацией и комой. Таких больных следует госпитализировать для наблюдения и проведения соответствующих поддерживающих мероприятий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
α-Интерфероны могут нарушать окислительные метаболические процессы, снижая активность печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Это следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем. Описано снижение клиренса теофиллина после одновременного назначения α-интерферонов.
Интерфероны могут усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ними. Взаимодействия могут наблюдаться после одновременного назначения препаратов центрального действия.
При проведении комбинированной терапии с рибавирином - см. также взаимодействия для рибавирина.

Особые указания
Роферон-А следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения по соответствующим показаниям.
Надлежащая терапия основного заболевания и осложнений возможны только при наличии адекватных диагностических и терапевтических возможностей.
При легком и умеренном нарушении функций почек, печени или костного мозга их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать.
Изменения функции печени. Изменение активности трансаминаз при гепатите В обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении интерфероном-альфа больных хроническим гепатитом с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Каждого больного, у которого при лечении Рофероном-А появляются патологические изменения функциональных печеночных проб, нужно тщательно наблюдать и при необходимости отменить препарат.
Психоневрологические изменения. У больных, получающих интерфероны, в том числе и Роферон-А, могут манифестировать тяжелые психические побочные реакции. Депрессия, суицидальные мысли и суицид могут возникать у пациентов как с психическим заболеванием в анамнезе, так и без него. Следует проявлять осторожность при терапии Рофероном-А у пациентов с депрессией в анамнезе. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими Роферон-А с целью выявление депрессии. До начала лечения следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии.
Миелосупрессия. С исключительной осторожностью следует применять Роферон-А у больных с тяжелой миелосупрессией, так как препарат угнетает костный мозг, вызывая падение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов), числа тромбоцитов и, реже, уровня гемоглобина. Это может приводить к повышенному риску инфекции или кровотечения. Необходимо внимательно следить за этими изменениями и проводить больным развернутые анализы крови до начала лечения Рофероном-А и, регулярно, в его процессе.
Инфекции. Лихорадка может быть ассоциирована с гриппоподобным синдромом, который часто наблюдается при терапии интерферонами. При персистирующей лихорадке, особенно у пациентов с нейтропенией, следует исключать инфекцию. На фоне терапии альфа-интерферонами, включая Роферон-А зарегистрированы случаи возникновения тяжелых инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить интерферон и назначить соответствующую терапию.
Офтальмологические изменения . Как и во время терапии другими интерферонами, при терапии Рофероном-А зарегистрированы случаи развития ретинопатии (кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, отек диска зрительного нерва, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки) и задняя ишемическая нейропатии, которые могут приводить к потере зрения. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или потерю зрения этим пациентам следует провести офтальмологическое обследование. Пациентам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. Терапию Рофероном-А или Рофероном-А/ рибавирином следует отменить при ухудшении или возникновении офтальмологических заболеваний.
Реакции гиперчувствительности. Во время терапии интерферонами, в том числе и интерфероном альфа-2а, наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия). В случае развития подобных реакций при терапии Рофероном-А или Рофероном-А/ рибавирином терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.
Изменения эндокринных органов. Редко на фоне терапии Рофероном-А наблюдается гипергликемия. При наличии клинической симптоматики гипергликемии необходим контроль уровня глюкозы в крови и соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих препаратов.
Аутоиммунные нарушения . Во время терапии альфа-интерферонами зарегистрированы случаи образования различных аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при терапии интерферонами чаще возникают у пациентов, предрасположенных к развитию подобных заболеваний.
Терапия альфа-интерферонами редко ассоциируется с возникновением или обострением псориаза. У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносупрессия может быть менее эффективной, так как интерфероны оказывают стимулирующее воздействие на иммунную систему.
Указания на прямое кардиотоксическое действие препарата отсутствуют, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например, повышение температуры, озноб), часто сопровождающие лечение Рофероном-А, могут вызывать обострение имеющихся сердечных заболеваний.
Назначать Роферон-А новорожденным, особенно недоношенным, и детям до 3 лет не рекомендуется, поскольку он содержит бензиловый спирт в качестве консерванта, который, по имеющимся сообщениям, может приводить к стойким нарушениям в нервно-психической сфере и полиорганной недостаточности.
При проведении комбинированной терапии с рибавирином - см. также меры предосторожности для рибавирина.
Доклиническое изучение. У макак-резусов, которым назначали дозы препарата, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в том числе удлинение периода менструаций.

Инструкции по обращению с препаратом
Многодозовые картриджи 18 млн МЕ в 0.6 мл предназначены для использования только одним пациентом. Они применяются только в шприц-ручке Роферон^®-Пен. Вместе со шприц-ручкой и картриджем должны применяться только иглы Пенфайн. Для каждой инъекции следует пользоваться новой стерильной иглой. Картриджи с Роферон^®-А должны использоваться в течение 30 дней после первой инъекции. После каждой инъекции шприц-ручку со вставленным картриджем следует хранить в холодильнике, в защищенном от света месте, однако при необходимости, шприц-ручку с картриджем можно хранить при комнатной температуре (до 25°С) до 28 дней.
Дату первого использования картриджа следует отметить на стикере, поставляемом вместе с картриджем, и наклеить его на коробку со шприц-ручкой. Подробная инструкция по использованию Роферон®-Пен вложена в упаковку.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами
В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности больного, Роферон-А может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например, вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для подкожного введения, шприц-тюбики
По 3 млн МЕ/0.5 мл, 4.5 млн МЕ/0.5 мл, 6 млн МЕ/0.5 мл или 9 млн МЕ/0.5 мл препарата в шприц-тюбик, корпус которого изготовлен из стекла (гидролитический класс I по ЕФ), поршень - из пластмассы, с пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. С другой стороны шприц-тюбик укупорен наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером.
1 стерильная игла для инъекций помещена в герметично укупоренный контейнер из полиэтилена.
1 шприц-тюбик вместе с контейнером с иглой для инъекций и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Раствор для подкожного введения, картриджи
По 18 млн МЕ/0.6 мл препарата в стеклянный картридж (стекло гидролитический класс I по ЕФ), укупоренный с двух сторон пробками из бутилкаучука, покрытого политетрафторэтиленом (ПТФЭ) со стороны, контактирующей с препаратом. С одной стороны пробка закатана алюминиевым колпачком.
1 картридж в картонном поддоне вместе с инструкцией по применению и полоской с самоклеющимися стикерами для наклеивания на шприц-ручку (с местом для указания даты первого использования) помещают в картонную пачку.

Срок годности
2 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария (шприц-тюбики)
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, произведено Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко.КГ, Германия (картриджи)

Юридичес