ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата
ПАКЛИТАКСЕЛ-ЭБЕВЕ
(PACLITAXEL-EBEWE)
Регистрационный номер:
П 015197/01-2003
Торговое название препарата:
Паклитаксел-Эбеве
Международноенепатентованное название:
Паклитаксел
(Paclitaxel).
Лекарственная форма:
раствор
для инфузий концентрированный
СОСТАВ
В 1
мл раствора содержится:
Активное вещество: паклитаксел 6 мг
Вспомогательное вещество: полиоксил
касторового масла, спирт этиловый безводный.
ОПИСАНИЕ
Прозрачный раствор светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая
группа:
противоопухолевое средство, алкалоид.
Код ATX: L01CD01
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Паклитаксел-Эбеве является противоопухолевым
препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.
Механизм действия связан со способностью
стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина,
стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в
интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.
Вызывает дозозависимое подавление костномозгового
кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и
эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
Фармакокинетика.
При внутривенном (в/в) введении в течение 3 часов
в дозе 135 мг/м" максимальная концентрация (Cmax) составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой
«концентрация-время» (AUC) – 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов – 195
нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. Сmах и AUC
дозозависимы: при 3 часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68%
и 89%, соответственно, при 24 часовом – на 87% и 26%, соответственно.
Связь с белками плазмы – 88-98%. Средний объем
распределения – 198-688 л/м". Время полураспределения из крови в ткани –
30 мин. Легко проникает и адсорбируется
тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке,
поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизируется в печени путем гидроксидирования
с участием изоферментов цитохрома Р450CYP2D8
(с образованием метаболита – 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа,
3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью – 90%. При
повторных инфузиях не кумулирует.
Период полувыведения и общий клиренс вариабельны
и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2,
соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет
1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие
интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс – 11 -24 л/кв.м.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
-
Рак
яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания
или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с
цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии,
не давшей положительного результата).
-
Рак
молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной
комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в
течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии – терапия первой линии;
метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии –
терапия второй линии).
-
Немелкоклеточный
рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение
хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином)).
-
Саркома
Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии, после неэффективной терапии
липосомальными антрациклинами).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
-
Повышенная
чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма
которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.
-
Беременность
и период кормления грудью.
-
Исходное
содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями.
-
Исходное
(или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее
1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИДом.
С осторожностью:
тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печеночная
недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай,
ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт
миокарда (в анамнезе), аритмии.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность препарата
Паклитаксел-Эбеве у детей не установлена.
СПОСОБ
ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной
чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием
глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2
гистаминовых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент)
внутрь приблизительно за 12 и 6 часов
до введения препарата Паклитаксел-Эбеве, 50 мг дифенгидрамина (или его
эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за
30-60 минут до введения препарата Паклитаксел-Эбеве.
Паклитаксел-Эбеве вводится внутривенно в виде 3-х
часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом
между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в
комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или
доксорубицином (рак молочной железы).
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-Эбеве
для лечения саркомы Калоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/м2
в виде 3-х часовой инфузии каждые 2 недели.
При выборе режима и доз в каждом индивидуальном
случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Введение препарата Паклитаксел-Эбеве не следует
повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит, по крайней мере,
1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100000/мкл крови.
Больным, у которых после введения Паклитаксела-Эбеве наблюдалась выраженная
нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм3 крови в течение 7
дней или более длительного времени), или тяжелая форма периферической
нейропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-Эбеве следует
снизить на 20%.
Раствор препарата готовят непосредственно перед
введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором
декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для
инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной
концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать
из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем
после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
При приготовлении, хранении и введении препарата
Паклитаксел-Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое не содержит
деталей из ПВХ.
ПОБОЧНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
Частота и выраженность побочных эффектов носят
дозозависимый характер.
Со стороны органов кроветворения:
нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом
гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим
дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на
8-11 день, нормализация наступает на 22 день.
Аллергические реакции:
в первые часы после введения Паклитаксела-Эбеве
могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся
бронхоспазмом, снижением артериального давления, болями за грудиной, приливами
крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей,
ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
снижение артериального давления, реже – повышение
АД, брадикардия, возможны тахикардия, атриовентрикулярная блокада, изменения на
ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы:
интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у
больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Со стороны нервной системы:
главным образом парестезии. Редко – судорожные
припадки типа grand mal,
нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, проявляющаяся
паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.
Со стороны костно-мышечной системы:
артралгия, миалгия.
Со стороны пищеварительной системы:
тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия,
запор. Единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации
кишечника, тромбозе брыжеечной артерии,
ишемическом колите.
Со стороны функции печени:
увеличение активности «печеночных» трансаминаз
(чаще ACT),
щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития
гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.
Местные реакции:
болевые ощущения, отек, эритема, индурация и
пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и
некроз подкожной клетчатки.
Со стороны кожи и кожных придатков:
алопеция, редко нарушение пигментации или
обесцвечивание ногтевого ложа.
Прочие побочные реакции:
астения и общее недомогание.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая
нейропатия, мукозиты. Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не
известен.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на
20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда
паклитаксел вводят после цисплатина). Одновременное назначение с циметидином,
ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела
с белками плазмы крови.
Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч.
кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.)
подавляют метаболизм паклитаксела.
ОСОБЫЕ
УКАЗАНИЯ
Применение Паклитаксела-Эбеве должно
осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми
химиотерапевтическими препаратами.
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной
чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием
глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2
гистаминовых рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь
приблизительно за 12 и 6 часов до введения Паклитаксела-Эбеве, 50 мг
дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг
ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения Паклитаксела-Эбеве.
В случае развития тяжелых реакций
гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел-Эбеве следует немедленно
прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно
не следует.
Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее
в состав препарата Паклитаксел-Эбеве, может вызывать экстракцию ДЭГП
[ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ)
контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении
концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и
введении препарата Паклитаксел-Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое
не содержит деталей из ПВХ.
Во время лечения необходимо регулярно
контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно
на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).
В случаях развития нарушений атриовентрикулярной
проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный
кардиомониторинг.
Если Паклитаксел-Эбеве используется в комбинации
с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-Эбеве, а затем цисплатин.
Пациентам во время лечения Паклитакселом-Эбеве и,
по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует
использовать надежные методы контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от
занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций.
Паклитаксел-Эбеве является цитотоксическим
веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться
перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в
таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим
количеством воды.
Форма выпуска
Во флаконах по 30 мг/5 мл и 210 мг/35 мл. По 1
флакону в упаковке с прилагаемой инструкцией по применению.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не
выше 25° С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
2 года.
Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на
упаковке.
Условия отпуска из аптеки
По рецепту врача.
Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ, |