ЛАРИАМ / LARIAM

Состав и форма выпуска

Одна таблетка с крестообразной риской содержит:
Мефлохина 250 мг
(в виде мефлохина гидрохлорида 274.09 мг)

Фармакологические свойства

Лариам действует на бесполые внутриклеточные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.

Лариам эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Описаны случаи резистентности P. falciparum к мефлохину, в основном, в Юго-Восточной Азии. Отмечалась перекрестная резистентность к мефлохину и галофантрину.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась, поскольку внутривенная форма выпуска препарата отсутствует. Биодоступность таблетированной формы составляла свыше 85% от таковой раствора для приема внутрь. Прием пищи существенно ускоряет скорость и степень всасывания, увеличивая биодоступность примерно на 40%. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 6-24 часа (в среднем, через 17 часов) после разового приема Лариама. Максимальные концентрации в плазме в мкг/л примерно равняются принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг/л). После приема 250 мг один раз в неделю равновесные максимальные плазменные концентрации, равные 1000-2000 мкг/л, достигаются через 7-10 недель.

Распределение

У здоровых взрослых объем распределения мефлохина равняется примерно 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Мефлохин может накапливаться в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышающих плазменные. Связывание препарата с белками составляет около 98%. Клинический опыт позволяет предполагать, что минимальные подавляющие концентрации мефлохина лежат на уровне 600 мкг/л.

Мефлохин проходит через плаценту. Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное (см. "Беременность и лактация").

Метаболизм

У человека выявлено два метаболита мефлохина. Основной метаболит - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновая карбоксикислота, он неактивен в отношении P. falciparum. В исследовании у здоровых добровольцев карбоксикислый метаболит появлялся в плазме через 2-4 часа после разового перорального приема препарата. Максимальные концентрации метаболита в плазме примерно на 50% превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Выведение

В 15 исследованиях у здоровых взрослых период полувыведения мефлохина варьировал от 2 до 4 недель, составляя, в среднем, около 3 недель. Общий клиренс, основная часть которого приходится на печень, равняется примерно 30 мл/мин. Есть данные, что мефлохин выводится, главным образом, с желчью и калом. У добровольцев выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9% и 4%, соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях

Дети и больные старческого возраста. Зависимых от возраста изменений фармакокинетики мефлохина не наблюдается.

Фармакокинетические исследований у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится очень малое количество препарата.

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетика мефлохина может меняться при острой малярии.

Выявлены и этнические фармакокинетические различия. Однако, на практике они имеют очень небольшое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного лица и чувствительностью возбудителя.

При проведении длительной противомалярийной профилактики период полувыведения мефлохина не меняется.

Показания

Лечение и профилактика малярии.

Лариам особенно показан для перорального лечения малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам. Его можно назначать и для лечения малярии, обусловленной P. vivax, и малярии смешанной этиологии.

Профилактику малярии Лариамом рекомендуется назначать лицам, отъезжающим в опасные по малярии регионы, особенно регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам.

Неотложная терапия (самопомощь): Лариам рекомендуется самостоятельно принимать в качестве неотложной терапии, при возникновении подозрения на малярию, если обратиться за срочной медицинской помощью не представляется возможным.

Способ применения и режим дозирования

Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Таблетки Лариама следует глотать целиком, предпочтительно после еды, запивая не менее, чем стаканом жидкости.

Для назначения детям или лицам, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.

Лечение. Рекомендованная суммарная терапевтическая доза мефлохина для неиммунных лиц - 20-25 мг/кг. Для лиц с частичным иммунитетом может оказаться достаточной меньшая суммарная доза - 15 мг/кг.

Таким образом, неиммунные лица с массой тела более 45 кг должны получить, в общей сложности, 1250-1500 мг мефлохина (5-6 таблеток Лариама), а лица с частичным иммунитетом и той же массой тела - 750-1000 мг (3-4 таблетки Лариама) (см. таблицу).

Суммарные терапевтические дозы Лариама в зависимости от массы тела и иммунного статуса*

Масса тела	Неиммунные лица	Лица с частичным иммунитетом
< 20 кг**	1/4 таблетки/2.5-3 кг	1/4 таблетки/4 кг
	1 таблетка/10-12 кг	1 таблетка/16 кг
20-30 кг	2-3 таблетки	11/2 - 2 таблетки
30-45 кг	3-4 таблетки	2-3 таблетки
45-60 кг	5 таблеток	3 таблетки
> 60 кг***	6 таблеток	4 таблетки

* Если разделить суммарную терапевтическую дозу на 2-3 приема (например, 3 + 1, 3 + 2 или 3 + 2 + 1 таблетка) с интервалом 6-8 часов, это может уменьшить частоту или тяжесть побочных действий препарата.

** Опыт применения Лариама у детей в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

*** Опыта применения суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у лиц с очень большой избыточной массой тела, нет.

Если в пределах 30 минут после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно принять полную дозу Лариама. Если рвота возникает через 30-60 минут после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, являющихся производными 8-аминохинолина (например, примахина).

Если полный курс лечения Лариамом через 48-72 часа не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства. Если в ходе профилактики, проводимой с помощью Лариама, развивается малярия, врач должен тщательно продумать, какой препарат выбрать для терапии. О назначении галофантрина см. "Меры предосторожности" и "Взаимодействия".

При тяжелой острой малярии Лариам можно назначать после начального внутривенного курса терапии хинином длительностью не менее 2-3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, приводящих к развитию побочных реакций, можно предотвратить, если принимать Лариам не менее, чем через 12 часов после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразным начальное лечение артемизинином или его производными, за которым следует, по возможности, терапия Лариамом.

Профилактика. Рекомендованная профилактическая доза Лариама составляет примерно 5 мг/кг один раз в неделю. Для взрослых и детей с массой тела более 45 кг это означает 250 мг мефлохина (1 таблетка Лариама) один раз в неделю. У детей и взрослых с массой тела менее 45 кг суточную дозу пропорционально уменьшают: при массе тела от более 30 до 45 кг - 3/4 таблетки, при массе тела от более 20 до 30 кг - 1/2 таблетки и при массе тела до 20 кг включительно - по 1/4 таблетки.

Первый раз препарат следует принять не менее, чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион. Если это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата. Для взрослых с массой тела более 45 кг она равняется одной таблетке Лариама (250 мг) в сутки в течение 3 дней подряд, а затем - по одной таблетке в неделю. В некоторых случаях, например, когда конкретное лицо принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2-3 недели до отъезда, чтобы убедиться в хорошей переносимости одновременно принимаемых препаратов. Еженедельные дозы Лариама следует принимать всегда в один и тот же день недели. Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после покидания эндемичного региона, профилактику продолжают еще в течение 4 недель.

Самостоятельная неотложная терапия. Лариам можно рекомендовать для самостоятельного приема в тех случаях, когда получить неотложную медицинскую помощь не представляется возможным. Самостоятельное лечение нужно начинать с дозы около 15 мг/кг. Начальная доза Лариама для больных с массой тела 45 кг и более составит, таким образом, 3 таблетки. Если медицинская помощь продолжает оставаться недоступной в течение 24 часов, а тяжелые побочные реакции на препарат не появляются, то через 6-8 часов можно принять вторую часть суммарной терапевтической дозы (для больных с массой тела 45 кг и более - 2 таблетки). Больные с массой тела более 60 кг через 6-8 часов после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Больным следует рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, если после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью выздоровевшими.

Противопоказания

Гиперчувствительность к мефлохину или близким к нему препаратам (хинину, хинидину).

Нельзя профилактически назначать Лариам лицам, в анамнезе у которых имеются указания на психоз или судороги.

Побочные действия

В дозах, назначаемых для лечения острой малярии, Лариам может давать побочные реакции, неотличимые от симптомов основного заболевания.

Самыми частыми побочными действиями являются реакции тошнота, рвота, системное или несистемное головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, мягкий стул, диарея, боли в животе.

Самые частые побочные реакции во время профилактики Лариамом обычно бывают слабо выражены и уменьшаются при продолжении применения препарата, несмотря на повышение его концентраций в плазме.

В большом исследовании у туристов, получавших для профилактики различные противомалярийные средства, побочные реакции отмечались у 22% лиц, принимавших Лариам (такая же частота характерна для хлорохина).

Реже отмечаются следующие побочные реакции:

Центральная и периферическая нервная система: чувствительная и двигательная нейропатия (в том числе, с парестезиями), судороги, нарушения зрения, шум у ушах, вестибулярные нарушения, тревога, беспокойство, депрессия, снижение памяти, спутанность сознания, галлюцинации, психотические или параноидальные реакции; отдельные случаи энцефалопатии.

Сердечно-сосудистая система: нарушения кровообращения (гипотония, артериальная гипертензия, приливы, обмороки), тахикардия, сердцебиение, брадикардия, аритмия, экстрасистолия и другие транзиторные нарушения сердечной проводимости; отдельные случаи атриовентрикулярной блокады.

Кожа и ее придатки: сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, выпадение волос; отдельные случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона.

Костно-мышечная система: мышечная слабость, судороги в мышцах, миалгии, артралгии.

Организм в целом: астения, недомогание, слабость, лихорадка, озноб, потеря аппетита.

Лабораторные анализы: транзиторное повышение активности трансаминаз, лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения.

Из-за большого периода полувыведения мефлохина побочные реакции могут развиваться или сохраняться вплоть до нескольких недель после последнего приема препарата.

Исследования in vitro и in vivo показали, что препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Меры предосторожности

Лариам может увеличить риск судорог у больных эпилепсией. Следовательно, таким пациентам препарат можно назначать только с целью лечения и при наличии абсолютных показаний к его применению (см. также "Взаимодействия").

У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются.

Из-за опасности потенциально угрожающего жизни удлинения интервала QTc, вместе с Лариамом или после него нельзя назначать галофантрин. Данных по применению Лариама после галофантрина нет.

При развитии тревоги, депрессии, беспокойства или нарушения сознания при профилактическом применении Лариама препарат следует отменить.

Опыт применения Лариама у детей в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием Лариама и других близкородственных соединений (хинина, хинидина и хлорохина) может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск судорог. Есть данные о том, что применение галофантрина после мефлохина приводит к существенному удлинению интервала QTc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QТc не бывает. Это, по-видимому, единственное клинически важное взаимодействие такого рода, присущее Лариаму, хотя теоретически одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (например, антиаритмиков или бета-адреноблокаторов) также может играть роль в удлинении интервала QТc. С учетом накопленных сейчас данных, одновременный прием этих препаратов не противопоказан.

Назначение Лариама больным, принимающим антиконвульсанты (например, вальпроевую кислоту, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) может ухудшить их противосудорожный эффект, снижая их концентрации в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Если Лариам принимают одновременно с пероральными живыми брюшнотифозными вакцинами, нельзя исключить уменьшение иммуногенности последних. Поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершить не менее, чем за 3 дня до первого приема Лариама.

Другие лекарственные взаимодействия Лариама неизвестны. Тем не менее, лица, отъезжающие в эндемичный регион и получающие другие препараты, в частности, антикоагулянты или противодиабетические средства, перед отъездом должны пройти медицинский контроль.

Передозировка

При передозировке Лариама могут появиться симптомы, указанные в разделе "Побочные действия", однако более выраженные. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту или промыть желудок. Необходимо мониторировать функцию сердца (по возможности, методом ЭКГ) и нервно-психического статуса на протяжении на менее 24 часов. При необходимости проводят симптоматические и интенсивные поддерживающие мероприятия, в частности, направленные на устранение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Срок и условия хранения

Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Вплоть до приема таблетки не следует вынимать из блистера, поскольку они чувствительны к влаге.

Форма выпуска

Таблетки с крестообразной риской 8

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту врача.