Калетра (Kaletra)
ОДОБРЕНО
Фармакологическим комитетом
Минздрава России
24 января 2002 г.
ИНСТРУКЦИЯ
(информация для специалистов)
по медицинскому применению препарата Калетра (Kaletra) Мягкие капсулы для приема внутрь
Регистрационный номер: П № 013751/01-2002 от 19 февраля 2002 г.
Раствор для приема внутрь
Регистрационный номер: П № 013751/02-2002 от 19 февраля 2002 г.
Торговое название препарата - Калетра
Международное непатентованное название - лопинавир / ритонавир.
Химическое название:
Лопинавир - [1S-[1R*, (R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[(2,6-диметил-фенокси) ацетил] амино]-3-гидрокси-5 -фенил-1 -(фенилметил) пентил] тетрагидро-альфа-(1-метилэтил)-2-оксо-1(2Н)- пиримидинацетамид.
Ритонавир - 10-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтил)-1-[2-(метилэтил)-4-тиазолил]-3,6-диоксо-8,11-бис (фенилметил)-2,4,7,12-тетраазатридекан-13-оевая кислота, 5-тиазолилметиловый эфир, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)].
Лекарственная форма
Мягкие капсулы и раствор для приема внутрь
Описание
Мягкие капсулы оранжевого цвета с черной надпечаткой логотипа и знаков "РК".
Раствор для приема внутрь - жидкость бледно-желтого или золотистого цвета.
Состав
Мягкие капсулы.
активное вещество
Каждая капсула содержит 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира.
вспомогательные вещества
В качестве вспомогательных веществ каждая капсула препарата содержит: олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полиоксил 35 касторового масла, очищенную воду. Оболочка капсул представлена следующими ингредиентами: желатин, безводный жидкий сорбит (смесь сорбита, безводного сорбита и маннита), глицерин, диоксид титана (Е171), краситель желтый (Е110), триглицериды, лецитин. Черный краситель содержит пропиленгликоль, черный оксид железа (Е172), поливинил ацетат фталат, полиэтиленгликоль 400, аммоний гидроксид.
Раствор для приема внутрь.
активное вещество
Каждый 1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира.
вспомогательные вещества
В качестве вспомогательных веществ раствор препарата содержит: спирт, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, пропиленгликоль, воду очищенную, глицерин, повидон, отдушку магнасвит-110 (смесь моноаммониевой соли глицирризината и глицерина), ванильную отдушку, полиоксил 40 касторового масла, кондитерскую отдушку, калия ацесульфам, натрия сахаринат, натрия хлорид, ментоловое масло, натрия цитрат, лимонную кислоту, ментол.
Фармакотерапевтическая группа:
Противовирусный препарат, АТС код: J05A
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия:
Калетра содержит лопинавир, который является ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и ритонавир, который ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.
Лопинавир обеспечивает антивирусную активность препарата Калетра. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует разрыву gag (group- specific antigens) - pol (polymerase) связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Фармакокинетика
Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ инфицированных не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.
Абсорбция: При приеме препарата Калетра в дозе 400/100 мг два раза в день в течение 3 - 4 недель без каких либо ограничений в пище среднее значение пика концентрации в плазме крови (Смах) составляет 9.6 ± 4.4 мкг/мл и достигается через 4 часа после приема препарата. Среднее значение равновесной концентрации препарата Калетра в плазме крови перед приемом утренней дозы составило 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) лопинавира при 12 часовом интервале дозирования составила в среднем 82,8 ± 44,5 мкг х час/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром у человека не установлена.
Влияние пищи на абсорбцию препарата, принимаемого внутрь: однократный прием препарата Калетра в виде мягких капсул в дозе 400/100 мг с умеренно жирной пищей (500 - 682 ккал, 22,7 - 25,1 % за счет жиров) приводит к среднему повышению значений AUC лопинавира на 48 % и Смах лопинавира на 23 %, по сравнению с данными, полученными при приеме препарата натощак. Прием препарата Калетра с пищей, содержащей большое количество жиров (872 ккал, 55.8 % за счет жиров), ведет к повышению значений AUC и Смах лопинавира: для мягких капсул на 96% и 43% соответственно, и для раствора принимаемого внутрь на 130% и 56% соответственно. Для того чтобы повысить биодоступность и уменьшить вариабельность абсорбции препарат Калетра следует принимать во время еды.
Распределение: При равновесной концентрации в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислотным гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокую аффинность к AAG. В состоянии стабильного равновесия связывание лопинавира белками остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата Калетра в дозе 400/100 мг два раза в день и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.
Метаболизм: лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение уровня лопинавира в плазме крови. Было обнаружено не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека. 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. Концентрации лопинавира при многократном приеме препарата стабилизируются в течение 10 - 14 дней.
Выведение: после однократного приема дозы 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира, около 10.4 ± 2.3% от принятой дозы 14С - лопинавира обнаруживается в моче и 82.6 ± 2.5% от принятой дозы 14С - лопинавира обнаруживается в фекалиях. Неизмененный лопинавир составляет приблизительно 2.2 % от принятой дозы в моче и 19.8% от принятой дозы в фекалиях. После многократного приема, менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения лопинавира при 12 часовом междозовом интервале составляет 5-6 часов и клиренс лопинавира при приеме препарата внутрь (CL/F) составляет от 6 до 7 л/час.
Особые группы больных
Дети: Данные по фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены. Фармакокинетика препарата Калетра изучалась у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет при приеме в дозе 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57,5 мг/м2 два раза в день. При равновесной концентрации в крови значения AUC, Cmax и Cmin лопинавира составили 72,6± 31,1 мкг х ч/мл, 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно после приема препарата Калетра в дозе 230/57,5 мг/м2 два раза в день. Дозировка препарата Калетра 230/57,5 мг/м2 два раза в день обеспечивала концентрации лопинавира в плазме крови, соответствующие таковым у взрослых больных, которым назначали препарат в дозе 400/100 мг два раза в день.
Пол, раса и возраст: фармакокинетика препарата Калетра не изучалась у людей пожилого возраста. Ни по возрасту, ни по половому признаку различий в фармакокинетике у взрослых больных не было выявлено. Фармакокинетические различия в зависимости от расовой принадлежности не выявлены.
Почечная недостаточность: фармакокинетика препарата Калетра не изучалась у больных, страдающих почечной недостаточностью, но, в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не ожидается уменьшения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность: Калетра в основном метаболизируется и выводится печенью. Препарат Калетра не изучали у больных, страдающих печеночной недостаточностью (см. раздел: Специальные предостережения и меры предосторожности).
Показания к применению
Калетра показана для лечения инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) взрослых и детей в возрасте старше 2 лет в комбинации с другими препаратами, применяемыми для лечения ВИЧ-инфекции.
Наибольший опыт применения препарата Калетра накоплен у пациентов, ранее не получавших другие антиретровирусные препараты.
Выбор препарата Калетра при лечении пациентов инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии (см. разделы Специальные предостережения и меры предосторожности и Фармакодинамика).
Способ применения и дозы
Препарат Калетра должен назначаться врачом-специалистом.
Мягкие капсулы.
Взрослые и подростки: рекомендуемой дозой препарата Калетра является 400/100 мг (3 капсулы) два раза в день во время еды. Раствор для приема внутрь может использоваться у пациентов, испытывающих трудности при глотании.
Дети (старше 2 лет): рекомендуемой дозой препарата Калетра для детей, поверхность тела* которых составляет 1,3 м2 и более, является прием 3 капсул два раза в день во время еды. Детям, поверхность тела которых составляет менее 1,3 м2, назначают раствор препарата Калетра для приема внутрь.
*Площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле:
BSA(м2)= Ц (Рост (см) х Масса тела (кг)/3600)
Дети в возрасте до 2-х лет: Препарат Калетра не рекомендуется использовать у детей в возрасте до 2-х лет вследствие ограниченных данных в отношении эффективности и безопасности. Как только ребенок сможет глотать, можно вместо раствора для приема внутрь назначить капсулы препарата Калетра.
Раствор для приема внутрь.
Взрослые : рекомендуемой дозой препарата Калетра является прием 5 мл раствора (400/100 мг) два раза в день во время еды.
Дети (старше 2 лет): рекомендуемой дозой препарата Калетра является доза 230/57,5 мг/м2 два раза в день во время еды; максимальная доза составляет 400/100 мг два раза в день. Доза 230/57,5 мг/м2 может быть недостаточна у некоторых детей, которые одновременно принимают невирапин или эфавиренц. В этом случае должно рассматриваться увеличение дозы до 300/75 мг/м2. Дозирование следует осуществлять с помощью калиброванного шприца.
| | Режим дозирования препарата у детей | | Площадь поверхности тела* (м2) | Двукратная ежедневная доза (230/57,5 мг/м2) | | до 0,25 | 0,7 мл (57,5/14,4 мг) | | до 0,50 | 1,4 мл (115/28,8 мг) | | до 0,75 | 2,2 мл (172,5/43,1 мг) | | до 1,00 | 2,9 мл (230/57,5 мг) | | до 1,25 | 3,6 мл (287,5/71,9 мг) | | до 1,50 | 4,3 мл (345/86,3 мг) | | до 1,75 | 5,0 мл (402,5/100,6 мг) |
Нарушение функции печени: Калетра должна использоваться с осторожностью у больных с умеренной печеночной недостаточностью. Калетра не должна назначаться больным с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы Противопоказания и Специальные предостережения и меры предосторожности).
Нарушение функции почек: У больных с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы препарата. Следует соблюдать осторожность у больных с тяжелой почечной недостаточностью (см раздел Специальные предостережения и меры предосторожности).
Побочное действие
Наиболее частым побочным эффектом при приеме препарата Калетра являлась диарея, встречавшаяся приблизительно у 14% больных и в основном умеренно выраженная. Отмена препарата вследствие побочных эффектов отмечалась у 2,5% (леченные впервые) и 8% (пациенты, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия) на протяжении 24 недель наблюдения.
Важно подчеркнуть, что при развитии панкреатита на фоне лечения препаратом Калетра отмечались случаи повышения концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Кроме того, изредка при приеме препарата Калетра отмечалось увеличение длитель-ности интервала P-R на электрокардиограмме (см. раздел Специальные предостережения и меры предосторожности: Панкреатит и липидный обмен).
Взрослые пациенты
Побочные эффекты, наблюдаемые более чем у 2% пациентов.
Следующие побочные эффекты, умеренно и резко выраженные, связанные возможно или вероятно с приемом препарата Калетра, были отмечены более чем у 2% пациентов: диарея (14%), тошнота (6%), рвота (2%), боли в животе (2,5%), астения (4%) и головные боли (3%).
Изменения лабораторных показателей.
Значительные отклонения лабораторных показателей включали: увеличение уровня глюкозы, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гаммаглутамилтранспептидазы, повышение общего холестерина и повышение триглицеридов в плазме крови (см. раздел Специальные предостережения и меры предосторожности: Панкреатит и липидный обмен).
Побочные эффекты, наблюдаемые у 1-2% пациентов.
Наиболее общими (1-2%) являлись высыпания на коже, диарея, бессонница.
Побочные эффекты, наблюдаемые менее чем у 1% пациентов и сгруппированные по системам органов, перечислены ниже.
Кровь и лимфатическая система: анемия, лейкопения и лимфоаденопатия.
Эндокринная система: синдром Кушинга и гипотиреоидизм.
Метаболические нарушения и нарушения питания: авитаминоз, дегидратация, отеки, нарушение толерантности к глюкозе, молочный ацидоз, ожирение, периферические отеки и снижение массы тела.
Нервная система: нарушения сна, возбуждение, амнезия, беспокойство, атаксия, нарушения ориентации, депрессия, головокружение, дискинезия, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, бессонница, снижение либидо, нервозность, нейропатия, парестезии, периферические невриты, сонливость, нарушения процессов мышления и тремор.
Органы чувств: изменения зрения, средний отит, изменения вкуса и шум в ушах. Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертония, тахикардия, тромбофлебит, васкулит.
Система органов дыхания: бронхит, одышка, отек легких, синусит.
Система органов пищеварения: диарея, анорексия, холецистит, запор, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, увеличение аппетита, панкреатит (см. раздел Специальные предостережения и меры предосторожности: Панкреатит и липидный обмен), сиаладенит, стоматит и язвенный стоматит.
Кожа и кожные придатки: акне, облысение, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, фурункулез, пятнистопапулезная сыпь, изменения структуры ногтей, кожный зуд, доброкачественные новообразования кожи, изменения цвета кожи и избыточное потоотделение.
Скелетно-мышечная система: артралгия, артроз, миалгия.
Мочеполовая система: нарушения эякуляции, гинекомастия, мужской гипогонадизм, нефролитиаз, нарушения мочеиспускания.
Другие побочные эффекты: боль в спине, боль в груди, загрудинная боль, озноб, отек лица, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание.
Дети
У детей старше 2 лет побочные эффекты и переносимость препарата Калетра была подобной наблюдаемой у взрослых пациентов. Сыпь (2%) была единственным побочным эффектом умеренной и интенсивной выраженности у детей, встречавшимся более чем у 2% при комбинированной терапии препаратом Калетра в течение 24 недель. У 1% пациентов отмечались аллергические реакции, запоры, сухость кожи, лихорадка, гепатомегалия, изменения вкуса и рвота.
Выраженные изменения лабораторных показателей , отмеченные более чем у 2% детей, включали: повышение билирубина, повышение активности АЛТ, АСТ, общего холестерина, амилазы, снижение количества тромбоцитов, нейтрофилов, гипонатриемия.
Увеличение креатининфосфокиназы (КФК) крови, миалгия, миозит и изредка рабдомиолиз были отмечены при лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Комбинированное использование антиретровирусных препаратов, включая схемы с применением ингибиторов протеазы, в ряде случаев сопровождались перераспределением жира в организме некоторых пациентов. Ингибиторы протеазы также ассоциируются с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жира. Следует проводить определение содержания липидов и глюкозы в крови. Механизм этих изменений и их значение в отношении отдаленных результатов изменения риска сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время неизвестен (см. раздел Специальные предостережения и меры предосторожности).
Противопоказания
Известная повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к другим вспомогательным ингредиентам препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Калетра содержит лопинавир и ритонавир, который является ингибитором изофермента CYP3A фермента Р450. Препарат Калетра не следует назначать одновременно с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышение содержания которых в плазме крови может привести к серьезным или угрожающим жизни последствиям. К этим лекарственным препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цисаприд, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин).
Калетра in vitro также ингибирует CYP2D6, но в меньшей степени, чем CYP3A. Клиническое значение этого феномена не изучалось. До получения более детальной информации препарат Калетра не следует применять одновременно с лекарственными средствами флекаинид и пропафенон, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6, и повышение содержания которых в плазме крови может привести к серьезным или угрожающим жизни последствиям (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Больные, получающие препарат Калетра, не должны использовать препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), так как при их одновременном применении может снижаться концентрация препарата Калетра в плазме крови. Это может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Рифампицин не должен использоваться в комбинации с препаратом Калетра, так как одновременный прием может вызвать значительное снижение концентрации лопинавира, что может привести к значительному снижению терапевтической эффективности лопинавира (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Передозировка
В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата Калетра у людей ограничен.
Специфического антидота при передозировке препарата Калетра не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного средства может быть полезно введение активированного угля. Так как Калетра в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа малоцелесообразно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые in vitro ингибируют изофермент CYP3A фермента Р450. Одновременное назначение препарата Калетра и лекарственных препаратов, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или пролонгировать их терапевтическое действие и побочные эффекты. Калетра in vitro ингибирует CYP2D6, но в меньшей степени, чем CYP3A. Клиническое значение этого феномена не изучено. Калетра в концентрациях, встречающихся в клинических условиях, не ингибирует CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 (см. раздел Противопоказания).
Показано, что Калетра in vivo повышает биотрансформацию некоторых лекарств, которые метаболизируются посредством ферментной системы цитохрома Р450, а также посредством глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Калетра.
Лекарственные препараты, которые противопоказаны именно вследствие ожидаемого взаимодействия и возможного серьезного побочного действия перечислены в разделе Противопоказания.
Антиретровирусные препараты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI):
Ставудин и ламивудин: в клинических исследованиях не отмечено изменений в фармакокинетике лопинавира при назначении препарата Калетра в качестве монотерапии или в комбинации со ставудином и ламивудином.
Диданозин: рекомендуется принимать диданозин до приема пищи; следовательно, диданозин следует принимать за один час до или через два часа после приема препарата Калетра, (принимаемого во время еды). Устойчивые к действию желудочного сока лекарственные формы диданозина следует принимать через 2 часа после приема пищи.
Зидовудин и абакавир: Калетра индуцирует глюкуронизацию, поэтому возможно, что Калетра способна снижать концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость такого возможного взаимодействия не известна.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI):
Невирапин: не отмечено изменений фармакокинетики лопинавира при исследовании у здоровых добровольцев при одновременном введении невирапина и препарата Калетра. Результаты исследования у ВИЧ позитивных детей выявили снижение концентрации лопинавира при одновременном назначении с невирапином. Воздействие невирапина на ВИЧ позитивных взрослых больных вероятно аналогично воздействию, оказываемому на ВИЧ инфицированных детей, и приводит к понижению концентрации лопинавира. Клиническая значимость фармакокинетического взаимодействия неизвестна. Какие-либо рекомендации по коррекции дозы препарата Калетра при его использовании одновременно с невирапином отсутствуют. Однако на основании клинического опыта может рассматриваться увеличение дозы препарата Калетра до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза в день при одновременном назначении с невирапином, особенно у больных с возможной пониженной чувствительностью к лопинавиру.
Эфавиренц: у больных, которым ранее назначали ингибиторы протеазы, при применении в комбинации эфавиренцем доза препарата Калетра должна быть увеличена с 400/100 мг (3 капсулы) два раза в день до 533/133 мг (4 капсулы) два раза в день. При этом следует соблюдать осторожность, так как указанное изменение дозы может быть недоста-точным у некоторых больных.
Ингибиторы протеазы (PI):
Полагают, что Калетра увеличивает в плазме крови концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы индинавира, нелфинавира и саквинавира. Данные фармакокинетических исследований, полученные у здоровых добровольцев после однократного приема индинавира и саквинавира на 10 день приема препарата Калетра в дозе 400/100 мг 2 раза в день сопоставили с данными, полученными ранее у ВИЧ-инфицированных. При этом не представилось возможным сделать какие-либо определенные рекомендации по дозированию препаратов. Однако на основании этих сопоставлений сделан вывод, что при одновременном приеме с препаратом Калетра 400/100 мг 2 раза в день индинавир в дозе 600 мг два раза в день и саквинавир 800 мг 2 раза в день отсутствуют изменения площади под кривой концентрация-время (AUC) и увеличивается Сmin (минимальная концентрация) по сравнению с традиционными схемами лечения. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в день AUC лопинавира увеличивалась на 33% и Cmin увеличивалась на 64% по сравнению с препаратом Калетра 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза в день. Оптимальные в отношении эффективности и безопасности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с препаратом Калетра еще не установлены.
Другие лекарственные препараты:
Антиаритмические препараты (бепридил, лидокаин и хинидин): концентрации этих препаратов могут повышаться при одновременном назначении с препаратом Калетра. Следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать содержание их в крови.
Антикоагулянты: концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении с препаратом Калетра. Рекомендуется мониторирование показателей свертывающей системы крови.
Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): могут активизировать изофермент CYP3A4, что может вести к снижению концентрации лопинавира.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин):
Калетра может повышать концентрации указанных препаратов в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как ловастатин и симвастатин, в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и при одновременном назначении с препаратом Калетра их концентрация в плазме может значительно повыситься. Так как повышение концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию и рабдомиолиз, комбинированное применение этих препаратов с препаратом Калетра не рекомендуется. Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4. При одновременном приеме аторвастатина и препарата Калетра отмечалось увеличение Cmax и AUC в среднем на 4,7 и 5,9 раз соответственно. При одновременном назначении с препаратом Калетра должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина и церивастатина. Результаты исследований препарата Калетра и правастатина показали отсутствие клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флювастатина не зависит от CYP3A4 и не ожидается какого-либо взаимодействия с препаратом Калетра. В случаях, когда показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флювастатин.
Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и снижать содержание лопинавира в крови.
Силденафил (Виагра): однократный прием 100 мг силденафила на фоне приема ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки приводил к увеличению AUC силденафила в плазме на 1000%. На основании этих данных одновременное применение препарата Калетра с силденафилом не рекомендуется и доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 часов (см. раздел Специальные предостережения и меры предосторожности).
Циклоспорин и такролимус: концентрации в крови могут повыситься при одновременном применении с препаратом Калетра. Рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления стабильного состояния.
Кетоконазол и интраконазол: концентрации в плазме крови могут повыситься при одновременном применении с препаратом Калетра. Высокие дозы кетоконазола и интраконазола (>200 мг/день) не рекомендуются.
Кларитромицин: умеренное увеличение AUC кларитромицина ожидается при одновременном назначении с препаратом Калетра. У больных с почечной или печеночной недостаточностью должно рассматриваться снижение дозы кларитромицина (см. раздел Специальные предостережения и меры предосторожности).
Метадон: Показано, что Калетра снижает концентрацию метадона. Рекомендуется мониторирование концентрации метадона в плазме крови.
Пероральные контрацептивы: в связи с тем, что концентрации этинил эстрадиола могут понижаться, то следует использовать альтернативные или дополнительные контрацептивы при одновременном приеме эстрогеновых контрацептивов и препарата Калетра.
Рифабутин: при одновременном приеме рифабутина и препарата Калетра в течение 10 дней Сmaх и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раз соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит). На основании этих данных рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (то есть 150 мг через день или 3 раза в неделю) при одновременном назначении с препаратом Калетра. Может возникнуть необходимость дальней-шего снижения дозы рифабутина.
Рифампицин: из-за значительного снижения концентрации лопинавира рифампицин не следует назначать одновременно с препаратом Калетра (см. раздел Противопоказания и Специальные предостережения и меры предосторожности)
Зверобой продырявленный: больные, лечение которых проводят препаратом Калетра, не должны принимать препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), так как последний может привести к снижению концентрации препарата Калетра в плазме крови. Подобное действие может быть обусловлено индукцией CYP3A4 и может привести к снижению терапевтической эффективности и развитию лекарственной устойчивости (см. раздел Противопоказания).
Исходя из особенностей метаболизма не ожидается клинически значимое лекарственное взаимодействие между препаратом Калетра и флювастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.
Особая осторожность требуется при одновременном назначении препарата Калетра с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. При этом возможно увеличение концентрации этих препаратов в крови , что, в свою очередь может вызывать нарушения ритма.
Специальные предостережения и меры предосторожности
Больные, страдающие сопутствующими заболеваниями
Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и элиминируются печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью ожидается повышение концентрации препарата в плазме крови. В настоящее время отсутствует опыт применения препарата у данной категории больных и нет специфических рекомендаций по подбору доз (см. раздел Противопоказания).
Так как почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышения их концентрации в плазме крови у больных с почечной недостаточностью. Вследствие того, что лопинавир и ритонавир в высокой степени связаны с белками плазмы, маловероятно, что они будут в значительной степени удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
У больных гепатитом В или С может возрастать риск повышения активности трансаминаз в крови, поэтому при приеме препарата Калетра требуется соблюдать осторожность.
Отмечены случаи повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у больных с гемофилией типа А и В, лечение которых осуществляли ингибиторами протеазы. Некоторым больным назначали дополнительно фактор VIII. В более чем половине отмеченных случаев, лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Была заподозрена причинная зависимость этого воздействия, хотя механизм действия не был выяснен. Поэтому, у больных, страдающих гемофилией, следует учитывать возможность повышения кровоточивости.
Повышение содержания липидов
Лечение препаратом Калетра приводило к повышению (иногда существенному) концентрации общего холестерина и триглицеридов. Содержание триглицеридов и холестерина следует определять до начала терапии препаратом Калетра и через определенные интервалы времени во время лечения. Особые предосторожности необходимо соблюдать больным с высокими исходными значениями показателей и с нарушениями липидного обмена в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с методиками, принятыми в клинической практике (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Панкреатит
Отмечены случаи панкреатита у больных, получавших препарат Калетра, включая больных, у которых развивалась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие препараты, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Больные с прогрессированием ВИЧ-инфекции могут иметь повышенный риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита.
Диагноз панкреатита должен рассматриваться в случае наличия клинической симптоматики (тошнота, рвота, боли в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы сыворотки крови), позволяющих заподозрить панкреатит. У больных с наличием таких признаков и клинических проявлений лечение препаратом Калетра следует временно приостановить (см. раздел Побочное действие).
Гипергликемия
Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или декомпенсация существующего сахарного диабета, отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия проявлялась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие больные имели сопутствующие заболевания, ряд из которых требовал проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и нарушения метаболизма
Комплексная антиретровирусная терапия, в том числе в комбинации с ингибиторами протеазы, у некоторых больных сочеталась с перераспределением жировой ткани. Применение ингибиторов протеазы также сопровождается такими метаболическим нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жира. Следует уделять внимание определениям содержания липидов и глюкозы в плазме крови. Механизм такого воздействия на организм и его отдаленные последствия, такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, в настоящее время не установлен.
Другие предосторожности
Калетра не рекомендуется для использования у детей в возрасте до 2 лет вследствие ограниченного опыта в отношении эффективности и безопасности.
Калетра не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД. Она не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при сексуальных контактах или через кровь. Требуются соответствующие меры профилактики. У пациентов, принимающих препарат Калетра, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИД.
Имеются ограниченные данные в отношении паллиативной терапии у больных в случае отсутствия успеха при терапии препаратом Калетра. В настоящее время проводятся клинические исследования с целью выявления эффективности режимов паллиативной терапии (например ампренавир или саквинавир). В настоящее время имеются ограниченные данные по использованию препарата Калетра у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы.
Мягкие капсулы препарата Калетра содержат в качестве вспомогательного вещества желтый краситель (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Чаще подобные реакции отмечаются у людей с аллергическими реакциями на аспирин.
Беременность и лактация.
Данные по использованию препарата Калетра у беременных женщин отсутствуют. ВИЧ инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.
Влияние на способность управлять транспортом и работу с механизмами.
Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися мех
|
