ФУНГОЛОН (флуконазол)

Лекарственная форма

Капсулы.

Состав

Каждая капсула содержит 50 и 100 мг флуконазола.
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, лактоза, кукурузный крахмал, кремния диоксид коллоидальный, магния стеарат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Флуконазол - представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стерола в клетке грибов. Обладает высоко специфичным действием, ингибируя активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация. В отличие от кетоконазола, флуконазол является высоко избирательным для цитохрома P450 грибков и не угнетает эти энзимы в органах млекопитающих после однократной пероральной дозы 150 мг. По сравнению с остальными производными, такими как интраконазол, клотримазол, эконазол и кетоконазол, флуконазол является самым слабым ингибитором зависимых от цитохрома Р450 окислительных процессов в микросомах печени человека.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Резистентность при применении флуконазола наблюдается очень редко.

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме (и относительная биодоступность) превышает 90% от уровня флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием с пищей не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5-1,5 часа после приема, период полувыведения флуконазола составляет около 30 часов. Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз в сутки). Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, соответствующего 90% равновесной концентрации, ко второму дню. Очевидный объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его уровня в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Показания к применению

• Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться в качестве средства поддерживающей терапии при профилактике крипто-кокковой инфекции у больных СПИД;
• Генерализованный кандидоз; включая кандидемию, диссеминорованный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• Кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи, а также атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов (лечение может проводиться у больных с нормальной или пониженной функцией иммнитета); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• Генитальный кандидоз; вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, который предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
• Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай; онихомикоз; кандидоз кожи;
• Глубокие эндемичные микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

• Повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.
• Одновременный прием терфенадина или астемизола.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями со стороны печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Беременность и лактация

Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода. Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами. Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы крови пероральных гипогликемизирующих средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропанид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемизирующих средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала. Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как применение флуконазола в дозе 200 мг/сут у больных с пересаженной почкой приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме. Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, так как прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшегося повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих флуконазол и рифабутин.

При одновременном применении флуконазола и такролимуса описаны случаи нефротоксичности. Необходимо тщательно наблюдать больных, получающих одновременно такролимус и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Способ применения и дозы

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения курса первичного лечения флуконазол назначают в дозе 300 мг в сутки в течение длительного времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 50-100 мг 1 раз в сутки; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандиду-рии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50-100 мг в сутки при длительности лечения 14-30 дней.

При профилактике рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 месяцев. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа ней-трофилов более 1000/мм3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожи, включая микозы стоп, паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или по 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель). При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель. Некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время, как в части случаев оказывается достаточным однократный прием 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6-месяцев и 6-12 месяцев соответственно.

При глубоких эндемичных микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяца при кокцидиомикозе; 2-17 месяцев при паракокцидиомикозе; 1-16 месяцев при споротрихозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг массы тела с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/ массы тела в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности. У новорожденных флуконазол выводится медленно.

В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 2-4 недели ту же дозу вводят с интервалом 48 час.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже. Применение препарата у больных с нарушением функции почек Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменения дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует вначале ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% от рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиапиза.

Побочное действие

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь.

Со стороны ЦНС: головная боль.

У некоторых больных, особенно с такими заболеваниями, как СПИД или злокачественные новообразования, во время лечения флуконазолом могут наблюдаться изменения показателей крови, нарушения функции печени или почек. Могут иметь место эксфолиативные кожные заболевания (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), судороги, лейкопения, тромбоцитопения и алопеция.

Известны редкие случаи анафилактических реакций, как и при приеме других азолов.

Передозировка

В случае передозировки симптоматическое лечение (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка) может дать адекватный эффект. Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме уменьшается приблизительно на 50%.

Форма выпуска

Фунголон твердые капсулы 50 мг по 8 штук в блистере, 1 блистер в коробке. фунголон твердые капсулы 100 мг по 8 штук в блистере, 2 блистера в коробке.

Условия хранения

Фунголон следует хранить в оригинальной упаковке, в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С, в местах, недоступных для детей.

Срoк годности

3 года от даты выпуска. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.