Целебрекс ^®

(целекокосиб)

Регистрационный №: р-8-242 N

Лекарственная форма и способ введения: капсулы для перорального применения.

Состав:

целекоксиба 100 мг
целекоксиба 200 мг

Описание:

Капсулы по 100 мг: Непрозрачные белые капсулы с синей полосой и маркировкой 7767 и 100.
Капсулы по 200 мг: Непрозрачные белые капсулы с золотой полосой и маркировкой 7767 и 200.

Неактивные ингредиенты:

Капсулы по 100 мг и 200 мг содержат одноводную лактозу, лаурилсульфат натрия, поливидон, кроскармелозу натрия и стеарат магния. Оболочка капсул содержит желатин, двуокись титана; чернила содержат окись железа Е172 (капсулы по 200 мг) или индиготин Е132 (капсулы по 100 мг).

Фармакотерапевтическая группа:

Специфичный ингибитор COX-2 M01AH01

Фармакодинамика:

Целекоксиб является агентом нового класса, механизм действия которого состоит в ингибировании синтеза простагландинов, в первую очередь, за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2). В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует СОХ-1. СОХ-2 индуцируется в ответ на воспалительные стимулы. Это приводит к синтезу и накоплению воспалительных простаноидов, в частности, простагландина Е2, что вызывает воспаление, отеки и боль. Целекоксиб действует как противовоспалительный препарат за счет блокирования продукции воспалительных простаноидов посредством ингибирования СОХ-2.

Исследования in vivo и ex vivo показывают, что целекоксиб обладает очень низким сродством к конститутивно экспрессируемому ферменту циклооксигеназе-1. Следовательно, в терапевтических дозах целекоксиб не оказывает влияния на простаноиды, синтезируемые за счет активации COX-1, и благодаря этому не препятствует нормальным физиологическим процессам, связанным с СОХ-1 в тканях, особенно в желудке, кишечнике, тромбоцитах.

Дальнейшая информация по клиническим испытаниям

Недавно были одобрены согласованные критерии определения в биологическом смысле специфичности по отношению к СОХ-2, которые включают в себя отсутствие побочных явлений обусловленных ферментами СОХ-1-типа, в особенности вызванных ятрогенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, серьезных побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВОЖКТ) (кровотечений, перфораций, обструкции пилорического отверстия) и отсутствие ингибирования СОХ-2-зависимой агрегационной активности тромбоцитов. Клинически специфичность Целебрекса, в соответствии с этими критериями, была продемонстрирована в контролируемых клинических испытаниях с участием больных, получавших лечение продолжительностью до 6 месяцев, а также в последующих исследованиях с некодированными группами, суммарное воздействие в которых составляло более 3000 пациенто-лет.

Частота клинически значимых осложнений на ВОЖКТ

Частота серьезных осложнений на ВОЖКТ (кровотечений, перфораций, обструкции пилорического отверстия) на фоне Целебрекса достоверно не отличается от плацебо и приблизительно в 8 раз ниже, чем при применении неспецифичных ингибиторов СОХ.

Среди 5285 больных, получавших Целебрекс в ходе контролируемых клинических испытаний продолжительностью от 1 до 6 месяцев (большинство исследований длилось 3 месяца) в суточной дозе 200 мг и выше, только у 2 больных (0,04%) возникли значительные желудочно-кишечные кровотечения,

Частота язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки

В ходе 5 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаний у более чем 4000 больных с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) проводилась эндоскопия, с помощью которой сравнивалась частота язвообразования при лечении Целебрексом, плацебо и неспецифичными ингибиторами СОХ-1 и СОХ-2. Частота язвообразования при лечении Целебрексом достоверно не отличалась от плацебо, не проявляла зависимости от дозы в диапазоне от 50 до 400 мг, принимаемых два раза в сутки и постоянно была в 3-4 ниже, чем при лечении неспецифичными ингибиторами СОХ1/СОХ2.

Подтвержденное эндоскопией снижение частоты язвы желудка и двенадцатиперстной кишки сохранялось и при хроническом применении препарата (6 месяцев) для лечения ревматоидного артрита: 3,8% для Целебрекса и 15,1% для неспецифического ингибитора СОХ.

Целебрекс не влияет на функцию тромбоцитов

У здоровых добровольцев Целебрекс по сравнению с плацебо не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения в терапевтических дозах и дозах, шестикратно превышающих терапевтические. У пациентов во всех группах активного контроля (неспецифические ингибиторы СОХ) достоверно снижали агрегацию тромбоцитов и увеличивали время кровотечения.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях по изучению токсического эффекта при многократном приеме, мутагенности и канцерогенности, не выявили никакой конкретной опасности для человека.

У животных наблюдались такие же ранние эффекты на эмбрион, какие можно ожидать при ингибировании СОХ-2, а именно, потеря плода до и после имплантации, не связанная со стойкими изменениями репродуктивной функции.

Тератологические исследования на кроликах не выявили пороков развития, связанных с применением целекоксиба. В 2-х из 3-х исследований на крысах при воздействии, более чем в 7 раз превышавшем максимальную рекомендованную дозу (400 мг в сутки), наблюдалась диафрагмальная грыжа. Целекоксиб не оказывает неблагоприятного действия на роды. Доклинические исследования показывают, что целекоксиб проникает через плаценту.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика целекоксиба изучалась примерно на 1500 испытуемых.

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, и примерно через 2-3 часа достигается пик его концентрации в плазме. Биологическая доступность препарата из капсул при пероральном применении составляет около 99% по отношению к введению в виде суспензии (оптимальная по биодоступности пероральная лекарственная форма). Целекоксиб в пределах терапевтического диапазона доз обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой. Связывание с белками плазмы, которое не зависит от дозы, при терапевтических концентрациях препарата в плазме составляет около 97%, причем препарат в крови не связывается с эритроцитами в значительной степени. Прием с пищей (c высоким содержанием жиров) задерживает всасывание с увеличением Тmах приблизительно на 4 часа и повышением биодоступности (средняя площадь под концентрационной кривой, AUC) примерно на 20%. У здоровых испытуемых при приеме 400 мг Целебрекса в виде разовой суточной дозы и в виде двух равных раздельных доз обеспечивалась эквивалентная биодоступность (средняя AUC), а при приеме 200 мг Целебрекса как в виде разовой дозы, так и в двух раздельных дозах, обеспечивалась сопоставимая клиническая эффективность и безопасность у больных остеоартритом.

В группе старше 65 лет наблюдается увеличение Смакс и AUC для целекоксиба в 1,5 и 2 раза. Это изменение связано в основном скорее с весом, чем с возрастом. При этом значения вышеупомянутых показателей выше у лиц с более низкой массой тела, и, следовательно, он выше в пожилой группе, в которой вес обычно бывает меньше, чем в более молодой. Поэтому у пожилых женщин концентрация препарата в плазме бывает выше, чем у пожилых мужчин. Подбора дозы обычно не требуется. Однако у пожилых больных с массой тела ниже средней (50 кг) следует начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.

Мета-анализ исследований по фармакокинетике показал, что у черной расы ППК для целекоксиба примерно на 40% больше, чем у белых. Причина и клиническое значение этого явления неизвестны, и поэтому лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и некоторого глюкуронидирования. Исследования in vitro и in vivo показывают, что метаболизм осуществляется главным образом цитохромом Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность обеспечивается исходным препаратом. Основные метаболиты, обнаруживаемые в крови, не обладают заметным ингибирующим действием на СОХ-1 или СОХ-2.

Выведение целекоксиба осуществляется главным образом печенью; менее 1% дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. После многократного приема время полувыведения составляет 8-12 часов, клиренс - около 500 мл/мин. При многократном приеме равновесная концентрация препарата в плазме достигается к 5-му дню. Основные фармакокинетические показатели (ППК, Смакс, период полувыведения) у разных испытуемых варьируют в пределах приблизительно 30%. Средний равновесный объем распределения у здоровых, молодых взрослых испытуемых составляет около 500 л/70 кг, что указывает на широкое распространение целекоксиба по тканям. Доклинические исследования показывают, что препарат способен проникать через гематоэнцефалический барьер.

Нарушения функции печени: Концентрации целекоксиба в плазме у больных с нетяжелыми нарушениями функции печени достоверно не отличаются от таковых у контрольной группы того же пола и возраста. У больных со среднетяжелой печеночной недостаточностью концентрации целекоксиба в плазме примерно вдвое выше, чем у соответствующего контрольной группы. Для больных с легким нарушением функции печени подбора дозы не требуется. Лечение Целебрексом больных с умеренной печеночной недостаточностью следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Клинического опыта по больным с тяжелой печеночной недостаточностью не имеется.

Нарушения функции почек: Фармакокинетику целекоксиба у пожилых добровольцев с возрастным снижением скорости клубочковои фильтрации (СКФ) (средняя СКФ >65 мл/мин/1.73 м²) и у больных с хронической стабильной почечной недостаточностью (СКФ 35-60 мл/мин/1.73 м²) сравнивали с фармакокинетикой этого препарата у больных с нормальной функцией почек. Достоверной связи между креатинином сыворотки (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Тяжелая почечная недостаточность не должна влиять на клиренс целекоксиба, поскольку главный путь выведения препарата включает его метаболизирование в печени до неактивных метаболитов.

Влияние на почки: В настоящее время сравнительная роль СОХ-1 и СОХ-2 в физиологии почек до конца не понятна. Целебрекс снижает экскрецию с мочой PGE2 и 6-кето-PGF1 (метаболита простациклина), но не влияет на уровень тромбоксана В2 (ТХВ2) в сыворотке и выделение с мочой метаболита тромбоксана 11-дегидро-ТХВ2, которые оба являются продуктами СОХ-1. Специальные исследования показали, что Целебрекс не вызывает снижения СКФ у пожилых больных и у больных с хронической почечной недостаточностью, в отличие от неспецифических ингибиторов СОХ, которые снижают СКФ. В этих исследованиях также было показано транзиторное уменьшение парциальной экскреции натрия. В исследованиях на больных артритом наблюдались периферические отеки, частота которых была сопоставима с таковой при лечении неспецифическими ингибиторами СОХ (которые также обладают ингибирующим действием на СОХ-2). Это было особенно выражено у больных, получающих сопутствующее лечение диуретиками. Однако, повышенной частоты гипертензии и сердечной недостаточности не отмечалось, а периферические отеки были легкими и проходили сами.

Терапевтические показания

Симптоматическое лечение воспаления и болей при остеоартрите и ревматоидном артрите.

Дозировка и способ введения

Взрослым

Остеоартрит: Обычная рекомендованная суточная доза составляет 200 мг и принимается один раз в сутки или разделяется на две дозы. При необходимости можно применять дозу 200 мг по два раза в сутки.

Ревматоидный артрит: Рекомендованная суточная доза составляет 200-400 мг и разделяется на две дозы.

Пожилым: Подбора дозировки обычно не требуется. Однако у пожилых больных с массой тела ниже средней (50 кг) рекомендуется начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

Нарушение функции печени: Для больных с легкими нарушениями функции печени подбора дозировки не требуется. Лечение Целебрексом больных с умеренными нарушениями функции печени начинайте с минимально рекомендованной дозы. Клинического опыта лечения больных с тяжелыми нарушениями функции печени не имеется.

Нарушение функции почек: Для больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек подбора дозировки не требуется. Клинического опыта лечения больных с тяжелыми нарушениями функции почек не имеется.

Дети:

Применение Целебрекса у лиц моложе 18 лет не изучалось.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к любому ингредиенту продукта; известная гиперчувствительность к сульфонамидам.

Больные, у которых после приема ацетилсалициловой кислоты или НСПВС возникала астма, крапивница и реакции аллергического типа.

Специальные предупреждения и особые меры предосторожности при применении

Прежде чем начинать лечение Целебрексом больных с активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, в анамнезе убедитесь в полном заживлении язвы.

У некоторых больных, принимающих Целебрекс, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому у больных с нарушенной сердечной функцией и другими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости, Целебрекс следует применять с осторожностью.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности Целебрекс следует применять только в исключительных обстоятельствах.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействий

Метаболизм Целебрекса опосредован главным образом цитохромом Р450 2С9 в печени. У больных с доказанным или предполагаемым снижением активности метаболизирующего фактора CYP2C9 следует назначать Целебрекс с осторожностью, поскольку из-за сниженного метаболического клиренса у них может чрезмерно повышаться уровень препарата в плазме.

При изучении влияния Целебрекса на фармакокинетику и/или фармакодинамику субстратов CYP2C9 глибурида, фенитоина, толбутамида и варфарина in vivo клинически значимых взаимодействий обнаружено не было. Тем не менее, при назначении Целебрекса с варфарином следует применять меры предосторожности, поскольку варфарин создает для таких больных повышенный риск осложнений в виде кровотечений.

Больным, получающим ингибитор CYP2C9 флуконазол, Целебрекс следует назначать в минимальной рекомендованной дозе. При одновременном назначении Целебрекса с другими ингибиторами CYP2C9 следует соблюдать осторожность.

Влияние индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, на фармакокинетику целекоксиба не изучалось.

Исследования in vitro показывают, что целекоксиб, хотя и не является субстратом CYP2D6, ингибирует его. Исследования in vivo, проведенные с использованием субстрата и ингибитора CYP2D6 пароксетина, не выявили клинически значимого взаимодействия.

Фермент CYP2C19 может быть вовлечен в метаболизм целекоксиба в очень небольшой степени (~1%). В исследовании in vivo Целебрекс не влиял на клиренс разовой дозы субстрата CYP2C19 фенитоина. Риск взаимодействия с субстратами CYP2C19 пренебрежимо мал.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) не проявлял существенного взаимодействия с Целебрексом.

Антациды (алюминий и магний) снижают степень всасывания целекоксиба на 10%, что не вызывает клинически значимых эффектов.

При изучении влияния Целебрекса на фармакокинетику лекарств, выводимых через почки, лития и метотрексата in vivo клинически значимых взаимодействий обнаружено не было.

Целебрекс можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. В связи с отсутствием действия на тромбоциты Целебрекс не заменяет ацетилсалициловой кислоты при профилактическом лечении сердечно-сосудистых нарушений.

Применение при беременности и кормлении

Применение при беременности: Клинических данных по применению Целебрекса при беременности не имеется. Исследования на животных обнаружили токсическое действие на плод в процессе развития. Возможный риск для человека неизвестен. Целебрекс не следует применять при беременности без явной необходимости. Поскольку на человеке не проводилось исследований для оценки влияния Целебрекса на закрытие боталлова протока, нужно избегать его назначения в третьем триместре беременности.

Применение при кормлении: Исследования на крысах показывают, что целекоксиб выделяется в молоко в концентрации, близкой к таковой в плазме. Поскольку исследований на человеке не проводилось, Целебрекс не следует назначать в период грудного вскармливания.

Влияние на способность водить автомобиль и работать с техникой

Влияние Целебрекса на способность водить автомобиль и работать с техникой не изучалось, но, исходя из его фармакодинамических свойств и общего профиля безопасности, такой эффект представляется маловероятным.

Нежелательные эффекты:

В клинических испытаниях с активным или плацебо-контролем частота отмены лечения, обусловленной неблагоприятными явлениями, составляла 7,1 % для больных, получавших Целебрекс, и 6,1% для больных, получавших плацебо. Частота неблагоприятных явлений, о которой сообщалось в контролируемых клинических испытаниях, была следующей:

Часто встречающиеся (>1%)
Желудочно-кишечные: Боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота
Нервная система: Головная боль, головокружение
Психиатрические: Бессонница
Респираторные: Фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей
Кожа: Зуд, сыпь
Прочие: Периферические отеки

Редко встречающиеся (1%-0.1%)
Кровь: Анемия
Сердечно-сосудистые: Гипертензия, сердцебиение
Желудочно-кишечные: Запор, отрыжка, гастрит, стоматит, рвота
Печень: Нарушение функции печени, повышение ACT и АЛТ
Обмен веществ: Отклонения от нормы результатов анализов функции почек
Нервная система: Нечеткость зрения, гипертония, парестезия
Психиатрические: Тревожность, депрессия
Респираторные: Кашель, одышка
Кожа: Крапивница
Прочие: Судороги в ногах, звон в ушах, утомляемость, инфекция мочевых путей

Крайне редкие (<0.1 %)
Кровь: Лейкопения, тромбоцитопения
Желудочно-кишечные: Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, дисфагия, перфорация кишечника, эзофагит, мелена
Нервная система: Атаксия
Кожа: Алопеция, светочувствительность
Прочие: Изменение вкуса

Передозировка

Клинического опыта по передозировкам не имеется. Здоровые добровольцы принимали однократно дозу до 1200 мг и многократно до 1200 мг по два раза в сутки без клинически значимых неблагоприятных эффектов. В случае подозрения на передозировку следует обеспечить соответствующее поддерживающее лечение. Диализ, скорее всего, не является эффективным методом выведения лекарства.

Несовместимости неизвестны.

Форма поставки:

Капсулы упакованы в блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги по 10 в каждый. Блистеры упакованы в коробки по два или по одному.

Специальные меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре 15-30°С в сухом, недоступном для детей месте.

Срок хранения:

Препарат, упакованный в блистеры, сохраняет активность в течение 2 лет после даты изготовления. Лекарство не следует применять после истечения срока хранения.