ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата Вирамун®
Регистрационный номер: П № 011661/02 от 27.01.2005 П № 011661/01 от 23.09.2005 Торговое (патентованное) название: Вирамун® (Viramune®)
Международное непатентованное название: невирапин
Лекарственная форма: таблетки, суспензия для приема внутрь
Состав: В одной таблетке содержится Активное вещество: 200 мг невирапина Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, повидон К25, натрия крахмала гликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. В 1 мл суспензии для приема внутрь содержится Активное вещество: 10,35 мг невирапина полугидрата, что соответствует 10 мг невирапина
Описание: Таблетки овальные, двояковыпуклые, белого цвета. На одной стороне имеется обозначение «54» и «193», цифры «54» и «193» разделены риской. На противоположной стороне таблетки - маркировка в виде символа компании. Белая или почти белая однородная суспензия, допускается расслоение суспензии, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное средство Код АТХ: J05AG01
Фармакологические cвойства: Фармакодинамика Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека α, β, γ или δ).
Чувствительность ВИЧ in vitro. Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к ВИРАМУНУ® in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлена. Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. Значения IC50 в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 10 до 100 нмоль. На клеточной культуре показано, что активность в отношении ВИЧ 1 невирапина, применявшегося в комбинации с ZDV , ddl, d4T, 3TC, саквинавиром и индинавиром, была аддитивной или синергичной.
Устойчивость. In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (в 100 - 250 раз) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ в 181 и/или 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, не изменялось.
В исследованиях фаз I/II в течение 1 до ≥12 недель мониторировались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, выделенных у пациентов, получавших ВИРАМУН® (n = 24) или ВИРАМУН® в комбинации с ZDV (n = 14). После монотерапии ВИРАМУНОМ® в течение 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 пациентов. У некоторых пациентов, самое ранее через 2 недели после начала терапии, обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, в 103, 106, 108, 181, 188 и 190 аминокислотных позициях. К восьмой неделе монотерапии препаратом ВИРАМУН® у всех обследованных пациентов (n = 24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. У 80% пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, независимо от дозы. Комбинированная терапия препаратом ВИРАМУН® + ZDV не изменяла частоту возникновения вирусов, устойчивых к невирапину, или степень устойчивости к невирапину in vitro. Однако в этих случаях наблюдался другой тип мутаций, преимущественно возникающий в 103, 106, 188 и 190 аминокислотных позициях. У пациентов (у 6 из 14) с исходными изолятами, имевшими ген RT природного типа, создавалось впечатление, что комбинированная терапия ВИРАМУН® + ZDV не задерживала появление ZDV-устойчивых мутаций гена RT. В исследовании INCAS генотип ическая и фенотипическая устойчивость оценивалась у пациентов, получавших ВИРАМУН® в составе тройной и двойной комбинированной терапии, и у пациентов контрольной группы, не получавших ВИРАМУН®. У пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (число CD4 клеток у них составляло 200-600/mm3), проводилось лечение ВИРАМУН® + ZDV (N = 46), ZDV + ddl (N = 51) или ВИРАМУН® + ZDV + ddl (N = 51); наблюдение осуществлялось на протяжении 52 недель лечения или более. Вирусологическое обследование проводилось исходно, через 6 и 12 месяцев. Использовавшийся метод оценки фенотипической устойчивости требовал для осуществления амплификации вируса присутствия, как минимум, 1000 копий/мл РНК ВИЧ. В 3 изучавшихся группах пациентов были выделены исходные изоляты, доступные для исследования. Эти пациенты получали лечение в течение, по крайней мере, 24 недель. Исходно отмечалось пять случаев фенотипической устойчивости к невирапину; значения IC50 у трех из них повысились в 5-6,5 раз, а у двух - более чем в 100 раз. Через 24 недели все изоляты, которые удалось выделить у пациентов, получавших ВИРАМУН®, были резистентны к этому препарату. Через 30-60 недель подобные изоляты имелись у 86% пациентов. Супрессия вируса ниже предела его обнаружения была достигнута у 16 пациентов (<20 копий/мл - у 14, <400 копий/мл - у 2). При использовании допущения о том, что супрессия ниже <20 копий/мл указывает на чувствительность вируса к препарату ВИРАМУН®, было установлено (путем непосредственной или косвенной оценки), что чувствительность к этому препарату сохранялась у 45% пациентов. Все пациенты, получавшие ВИРАМУН® + ZDV и тестировавшиеся на наличие фенотипической резистентности, через шесть месяцев были устойчивы к ВИРАМУНУ®. За весь период наблюдения установлен один случай устойчивости к диданозину. Резистентность к зидовудину возникала чаще через 30-60 недель, особенно у пациентов, получавших двойную комбинированную терапию. Основываясь на данных об увеличении IC50, было установлено, что устойчивость к ZDV возникает, по-видимому, реже у пациентов, получавших ВИРАМУН® + ZDV + ddl, чем у пациентов других лечебных групп.
В отношении устойчивости к ВИРАМУНУ® было показано, что все полученные изоляты имели, как минимум, одну мутацию, связанную с резистентностью. Наиболее часто единичным изменениям подвергались K103N и Y181C. Таким образом, применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития устойчивости к антиретровирусным средствам. Генотипы, коррелирующие с фенотипической устойчивостью к ВИРАМУНУ®, идентифицированы у 12 изолятов, выделенных из плазмы пациентов, получавших тройную терапию. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ®, развивающейся в процессе лечения, приведены в таблице: Мутация Частота K101E 2 K103N 8 V106A 2 Y181C 5 G190A 6
Эти данные, полученные в исследовании INCAS, показывают, что применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития резистентности к антиретровирусным препаратам.
Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией невирапином, пока не установлена.
Резистентность в перинатальной трансмиссии Мутации, обусловливающие резистентность к невирапину, были обнаружены у 19% женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%). При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 женщин (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 недель). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n = 7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были. Клиническая значимость этих результатов и их влияние на последующее лечение с применением ННИОТ не ясны.
Перекрестная устойчивость. В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к ZDV изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к ZDV и ddl. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-«мишеней».
Перекрестная резистентность среди зарегистрированных к настоящему времени ННИОТ широко распространена. Ряд генотипических исследований свидетельствует о том, что в случае неэффективности какого-либо ННИОТ у большинства этих пациентов выявляются штаммы вирусов, характеризующиеся перекрестной устойчивостью к другому препарату из этой группы. Существующие в настоящее время данные указывают на нецелесообразность последовательного применения различных ННИОТ.
Фармакокинетика
Взрослые Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата, составляла: для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± SD), а для раствора (прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентраций невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль).
Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет.
Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл. Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (± 5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма (реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По результатам фармакокинетического исследования выводилось примерно 91,4 ± 10,5% меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1%) с мочой и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5%), с калом. Более 80% радиоактивной метки, обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов с глюкуронидами. Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.
Показано, что невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома P450 в печени. Если после приема однократной дозы лечение продолжается в течение 2-4 нед (прием 200-400 мг/день), то показатели фармакокинетики характеризуются аутоиндукцией: кажущийся оральный клиренс невирапина возрастает примерно в 1,5-2 раза. Аутоиндукция также приводит к соответствующему сокращению конечной фазы периода полувыведения невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (однократный прием) до около 25-30 часов (после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/день).
Хотя у женщин объем распределения невирапина (с коррекцией в отношении массы тела) был немного выше, чем у мужчин, значимых различий концентраций невирапина в плазме (после однократного или многократного приема препарата) в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроиды, латиноамериканская или европеоидная раса). Эта информация получена в результате оценки объединенных данных из нескольких клинических исследований.
Недостаточность функции почек. Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата ВИРАМУН® у пациентов с небольшой (50 < клиренс креатинина <80 мл/мин), умеренной (30 < клиренс креатинина <50 мл/мин) или значительной дисфункцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики препарата ВИРАМУН®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны, пациенты, клиренс креатинина у которых составляет > 20 мл/мин, не требуют подбора доз ВИРАМУНА®.
Недостаточность функции печени. Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата ВИРАМУН® у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата .
Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным выраженым асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени.
Беременные женщины. В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения препарата ВИРАМУН® (после однократного приема внутрь в дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).
Матери, кормящие грудью. Во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не прибегали к кормлению грудью новорожденных детей. Результаты двух фармакокинетических исследований показали, что ВИРАМУН® легко проникает через плаценту и может быть обнаружен в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь ВИРАМУНА® в дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов составляло 5,8 часов). Установлено, что среднее соотношения концентраций ВИРАМУНА® в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76% (54-104%). В исследовании HIVNET 006 показано, что после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5%(25-122%).
Фармакокинетика у детей
Новорождённые. У новорождённых (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали суспензию ВИРАМУН® внутрь в дозе 2 мг/кг, средняя геометрическая величина периода полувыведения невирапина составляла 47 часов. Уровни в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 нг/мл.
Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 9 месяцев до 14 лет, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7,5 мг, 30 мг или 120 мг на м2) утром, натощак. Величина AUC и пиковая концентрация невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза периода полувыведения невирапина после однократного приема составляла 30,6 ± 10,2 часов.
В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 мг/м2/день) этот препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с ZDV или ZDV и ddl у 37 ВИЧ-1-инфицированных детей от 2 месяцев до 15 лет. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 мг/м2/день в течение примерно 4 недель, а в последующем - в дозе 120 мг/м2 2 раза в день (пациенты старше 9 лет) или в дозе 200 мг/м2 2 раза в день (пациенты до 9 лет). Клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 года до 2 лет, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина, в пересчете на массу тела, у детей до 8 лет был примерно вдвое выше, чем у взрослых. Период полувыведения невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения периода устойчивого состояния фармакокинетики) составлял 25,9 ± 9,6 часов. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы периода полувыведения невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2 месяцев до 1 года - 32 часа, от 1 года до 4 лет - 21 час, от 4 до 8 лет -18 часов, старше 8 лет - 28 часов.
Показания Лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции. При монотерапии препаратом ВИРАМУН ® быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому ВИРАМУН® должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами.
Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, у беременных, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов, ВИРАМУН® показан и может применяться у матери в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, вводимой внутрь после рождения. Для того, чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, в тех случаях, когда это представляется возможным.
Противопоказания ВИРАМУН® противопоказан у пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью к активному компоненту или любому компоненту препарата.
ВИРАМУН® не должен назначаться пациентам с серьезной дисфункцией печени или в случае исходного увеличения уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, до тех пор, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) до уровня, который не превышает верхнюю границу нормы в 5 раз.
ВИРАМУН® не следует повторно применять у пациентов, которым потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, сыпи, сопровождавшейся общими симптомами, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
ВИРАМУН® не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня АСТ или АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.
Беременность и период лактации Полноценных контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. ВИРАМУН® должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.
Безопасность и эффективность ВИРАМУНА®, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг новорожденному в течение 72 ч после рождения.
В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), матери, которые получают ВИРАМУН®, должны прекращать грудное вскармливание.
Способ применения и дозы Внутрь.
Взрослые: Рекомендуемая доза ВИРАМУНА®: одна таблетка 200 мг, ежедневно, в течение первых 14 дней (использование этого начального периода необходимо, так как установлено, что при этом уменьшается частота сыпи), а в последующем одна таблетка 200 мг, 2 раза в день, в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.
Дети: Рекомендуемая доза ВИРАМУНА® для приема внутрь у детей в возрасте от 2 месяцев до 8 лет составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 7 мг/кг 2 раза в день. Для пациентов в возрасте 8 лет и старше рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг один раз в день в течение двух недель, а в последующем 4 мг/кг 2 раза в день. Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг.
Общие рекомендации. Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать ВИРАМУН® ежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема ВИРАМУНА® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числе исследования функции печени.
Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.
Пациенты, прервавшие прием ВИРАМУНА® на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, то есть принимать препарат в дозе 200 мг (у детей 4 мг/кг/день) один раз в день (начальный период), а затем одну таблетку 200 мг два раза в день (у детей 4 или 7 мг/кг 2 раза в день в зависимости от возраста).
Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку. Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных и их новорожденных детей: Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов. Дозирование у новорожденного: однократное введение перорально 2 мг/кг в течение 72 часов после рождения. Если мать получила ВИРАМУН® менее чем за два часа до родов, новорожденному следует ввести первую дозу ВИРАМУНА® (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 часов после первой.
Побочное действие
У взрослых Кожная сыпь и изменения показателей функции печени.
Наиболее часто сообщавшимися в ходе всех клинических исследований нежелательными явлениями, связанными с терапией, были тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгии. В очень редких случаях - анемия и нейтропения. В редких случаях у пациентов, получавших ВИРАМУН® в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении. Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопаимя) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения.
Кожа и подкожные ткани Наиболее частым клиническим признаком токсичности ВИРАМУНА® является сыпь. Cерьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2% (см. таблицу 1). Они включают синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и, реже, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), которые возникают чаще всего в течение первых шести недель терапии. Суммарная частота ССД, по данным, полученным у 2861 пациента, принимавшего невирапин в клинических исследованиях, составила 0,3% (9/2861).
Сыпь возникает изолированно или в рамках синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (такими, как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими, как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах ССД, ТЭН и синдрома гиперчувствительности.
Таблица 1. Риск развития сыпи (%) у взрослых пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях1,2, на протяжении 52 недель лечения3 (вне зависимости от причинной связи) ВИРАМУН® Плацебо n=1374 % n=1331 % Сыпь всех градаций 4 24,0 14,9 Градации 3 или 4 4 1,7 0,2
1Исследование 1090: фоновая терапия включала 3TC у всех пациентов, и комбинации НИОТ и ИП 2Исследования 1037, 1038 и 1046: фоновая терапия включала ZDV и ZDV+ddl; у некоторых пациентов в качестве монотерапии применялся Вирамун® 3Проценты рассчитывались на основании вероятностных оценок, полученных с помощью метода Каплана-Мейера 4Система градаций NCI
Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 недель лечения.
Гепатобилиарные реакции Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, включая АЛТ, АСТ, ГГТ, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. У пациентов, получавших невирапин, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. По данным клинических исследований, риск клинических гепатологических реакций у пациентов, принимавших ВИРАМУН®, к одному году лечения примерно в 2 раза превышал риск применения плацебо. Как в группе, где применялся ВИРАМУН®, так и в контрольной группе, с наибольшим риском гепатологических нежелательных реакций ассоциировалось повышение уровня АСТ или АЛТ и/или серопозитивность в отношении гепатита B и/или C. Риск гепатологических реакций у пациентов без признаков гепатита B и/или C при лечении ВИРАМУНОМ® в течение 1 года составил менее 2%. Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 недель лечения. Наибольший риск гепатологических нарушений отмечается в первые 6 недель терапии. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.
Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.
У детей
Безопасность оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 дней до 19 лет. Большинство этих пациентов получали ВИРАМУН® в комбинации с ZDV или ddl, или с ZDV + ddl (два исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33,9 месяцев (от 6,8 месяцев до 5,3 лет, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892). В исследовании ACTG 245 (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) пациенты, средний возраст которых составлял 7 лет (от 10 месяцев до 19 лет), получали комбинированную терапию, в том числе ВИРАМУН®, в течение, как минимум, 48 недель в дозе 120 мг/м2 один раз в день на протяжении двух недель, а в последующем 120 мг/м2 2 раза в день.
Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с ВИРАМУНОМ®, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях ВИРАМУН®, развился ССД или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены ВИРАМУНА® данное осложнение у обоих пациентов стихло.
Предотвращение вертикальной трансмиссии
Безопасность ВИРАМУНА®, применявшегося однократно в дозе 200 мг (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 часов жизни [однократное введение суспензии в дозе 2 мг/кг (6 мг в одном исследовании)], оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение новорожденных после применения однократной дозы продолжалось от 6 недель до 18 месяцев. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся ВИРАМУН®, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических или гепатологических реакций, которые бы расценивались как связанные с ВИРАМУНОМ®, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных.
Таким образом, при лечении препаратом ВИРАМУН® можно ожидать следующие побочные реакции: сыпь (в том числе, серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи ССД/ТЭН) синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и увеличение лимфатических узлов), а также одним или несколькими следующими проявлениями: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, дисфункция почек (также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов) изменения показателей функции печени (АСТ, АЛТ, ГГТ, общий билирубин, щелочная фосфатаза) желтуха гепатит, в том числе серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит тошнота утомляемость лихорадка головная боль рвота диарея боль в животе миалгии артралгии гранулоцитопения аллергические реакции (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница) анемия.
Передозировка Антидота для устранения передозировки не имеется. Сообщалось о случаях передозировки ВИРАМУНА® (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней). У пациентов отмечались отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата все указанные явления прекратились.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Показано, что ВИРАМУН® является индуктором метаболизирующих ферментов системы цитохрома P450 печени (CYP3A, CYP2B) и может привести к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются CYP3A или CYP2B (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью CYP3A или CYB2B, начинается лечение препаратом ВИРАМУН®, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата.
Нуклеозидные аналоги. В случае одновременного применения невирапина с зидовудином, диданозином или залцитабином коррекция дозы невирапина не требуется. В ходе анализа данных о применении зидовудина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n = 11), получавших невирапин (400 мг/день) в комбинации с зидовудином (100-200 мг 3 раза в день), установлено, что невирапин приводил к недостоверному снижению (на 28%) площади под кривой «концентрация-время» (AUC) зидовудина и недостоверному снижению (на 30%) Cmax зидовудина, при этом отмечалась значительная вариабельность обоих параметров. Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании установлено, что невирапин не оказывал влияния на фармакокинетику (в фазе ее устойчивого состояния) диданозина (n = 18) или залцитабина (n = 6).
Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 22), у которых применялся ВИРАМУН®, нелфинавир (750 мг три раза в день) и ставудин (30-40 мг два раза в день), показали отсутствие статистически значимых изменений AUC или Cmax ставудина. Кроме того, в популяционном фармакокинетическом исследовании 90 пациентов, которым ламивудин назначался совместно с ВИРАМУНОМ® или плацебо, было установлено отсутствие изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия ВИРАМУНА® на клиренс ламивудина.
Ненуклеозидные аналоги. Результаты клинического исследования (n = 23) показали, что показатели фармакокинетики (в фазе ее устойчивого состояния) невирапина не изменялись при одновременном применении ифавиренца. Однако концентрация ифавиренца в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC ифавиренца уменьшилась на 28%, а Cmin на 32%. При одновременном применении невирапина и ифавиренца может потребоваться увеличение дозы последнего до 800 мг (один раз в день).
Ингибиторы протеазы. В указанных ниже исследованиях ВИРАМУН® применялся в дозе 200 мг один раз в день в течение двух недель, и в течение 14 или большего числа последующих дней - в дозе 200 мг 2 раза в день.
Саквинавир. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 23), получавших невирапин и саквинавир (твердые желатиновые капсулы; 600 мг 3 раза в день), показали, что одновременное применение этих препаратов приводило к уменьшению средней величины AUC саквинавира на 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия не известна, но не исключается, что может требоваться увеличение дозы саквинавира. В другом исследовании (n = 20) оценивалось применение саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, один раз в день) совместно с ритонавиром (100 мг). Все пациенты одновременно получали невирапин. Это исследование показало, что комбинация саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.
Ритонавир. В случае совместного применения ВИРАМУНА® с ритонавиром коррекция режима дозирования не требуется. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 25), принимавших невирапин и ритонавир (600 мг два раза в день, с использованием режима постепенного наращивания дозы), показали отсутствие достоверных изменений концентраций ритонавира или невирапина в плазме.
Индинавир. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 19), получавших невирапин и индинавир (800 мг через каждые 8 часов), показали, что одновременное применение этих препаратов приводит к уменьшению средних величин AUC индинавира на 31%; концентрация невирапина в пл
