Состав

Одна капсула содержит:
Третиноина (полностью транс-ретиноевой кислоты 10 мг

Фармакологические свойства

Полностью транс-ретиноевая кислота - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем a -рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Фармакокинетика

Полностью транс-ретиноевая кислота - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После перорального приема транс-ретиноевая кислота хорошо всасывается. Максимальные концентрации в плазме здоровых добровольцев достигаются через 3 часа. Всасывание транс-ретиноевой кислоты сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Транс-ретиноевая кислота сильно связывается с белками плазмы. После достижения пиков плазменные концентрации снижаются, средний период полувыведения равняется 0.7 часам. После однократного приема дозы в 40 мг концентрации в плазме возвращаются к эндогенным уровням через 7-12 часов. При многократном приеме кумуляции полностью-трансретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается. 

Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более длинный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота и могут в небольших количествах кумулироваться. 

При повторном приеме концентрации препарата в плазме могут сильно уменьшаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема. Влияние пищи на биодоступность полностью транс-ретиноевой кислоты не изучено.

Фармакокинетика в особых случаях
Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.

Показания

Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB - AML-M3). Полностью транс-ретиноевая кислота может назначаться как ранее не леченным больным, так и больным с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (дауномицину и цитозин-арабинозиду или их аналогам). Подключение полностью транс-ретиноевой кислоты к химиотерапии увеличивает продолжительность выживания, снижает риск рецидива по сравнению с применением только химиотерапии. Поддерживающее лечение пока изучается, однако если оно проводится в виде монотерапии Весаноидом, его эффект может ослабевать.

Способ применения >и режим дозирования

Суточная доза составляет 45 мг/кв.м поверхности тела перорально в два приема. Для взрослых это равняется примерно 8 капсулам. Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления; в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли.

Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней, до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, два дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5-6 недель. 

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.

Из-за отсутствия достаточной информации по больным с почечной и/или печеночной недостаточностью им необходимо уменьшить дозу до 25 мг/кв.м.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препарату; беременность и лактация, поскольку полностью транс-ретиноевая кислота высокотератогенна; одновременный прием тетрациклинов, мини-пилей с прогестероном и витамина А. 

Побочные действия

При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями являются симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Кожа и слизистые оболочки: сухость, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других, с признаками воспаления или без.

Центральная нервная система: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, недомогание.

Органы чувств: нарушения зрения и слуха.

Костно-мышечная система: боли в костях, боли в грудной клетке.

Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запоры, снижение аппетита, панкреатит

Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.

Органы дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма, приливы, отеки, тромбозы.

Указанные нежелательные явления не являются постоянными или необратимыми. Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных действий.

"Синдром ретиноевой кислоты" при ОПМЛ: В клинических исследованиях часто отмечался гиперлейкоцитоз (75% больных). У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК), Он характеризующийся лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, гиперлейкоцитоза, гипотонии, плеврального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. Без лечения этот синдром может привести к летальному исходу (см. “Меры предосторожности”).

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Меры предосторожности

У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) к приему Весаноида. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:

Немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл

Подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5000 в 1 мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до:

> 6000 в 1 мкл - на 1-6 дни лечения
> 10 000 в 1 мкл - на 7-10 дни лечения
> 15 000 в 1 мкл - на 11 - 28 дни лечения

При возникновении самых ранних признаков СРК немедленно нужно начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 часов в течение максимум 3 дней). 

Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением гематолога или онколога.

В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

Беременность и лактация
Все нижеперечисленные меры должна рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.

Полностью транс-ретиноевая кислота тератогенна. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны или могут забеременеть во время лечения или в течение месяца после его завершения, если только преимущества терапии третиноином не превышают риск пороков развития плода. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяются каждое из следующих условий:

Больная информирована врачами об опасности возникновения беременности в ходе и в течение 1 месяца после лечения полностью транс-ретиноевой кислотой.

Больная желает применять обязательные меры контрацепции. Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой. 

Во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в первом триместре беременности.

Если начата терапия полностью транс-ретиноевой кислотой, кормление грудью следует прекратить.

Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами
При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, глюкокортикоиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотоы и дауномицином и цитозин-арабинозидом отсутствуют.

Малые дозы прогестагенов (“мини-пили”): полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.

Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.

Витамин А: как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

Передозировка

До настоящего времени случаи острой передозировки не описаны. По-видимому, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.

Срок и условия хранения

3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности (EXP), указанного на упаковке.

Флаконы следует хранить плотно закрытыми, в защищенном от света месте, при температуре до 30оС.

Блистеры следует хранить в защищенном от света и влаги месте, при температуре до 25оС.

Форма выпуска

Капсулы 100
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.